达沙替尼片

达沙替尼片，用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph ）慢性髓细胞白血病（CML）成年患者。

• 药品名称

• 达沙替尼片

• 药品类型

• 处方药

1. 1成份

2. 2性状

3. 3适应症

4. 4规格

5. 5用法用量

1. 6不良反应

2. 7禁忌

3. 8注意事项

4. 9孕妇及哺乳期妇女用药

1. 10儿童用药

2. 11老年用药

3. 12药物相互作用

4. 13药物过量

5. 14药理毒理

1. 15药代动力学

2. 16贮藏

3. 17包装

4. 18有效期

本品主要成份为达沙替尼，化学名称为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-酰胺，一水合物。
　　化学结构式：

　　分子式：C₂₂H₂₆ClN₇O₂S·H₂O
　　分子量：488.01（无水游离基） 506.02（一水合物）

本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph ）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

（1）20mg；（2）50mg；（3）70mg；（4）100mg

应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。
　　Ph 慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg，每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可。
　　Ph 加速期、急变期（急粒变和急淋变）CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服（见【注意事项】）。
　　片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。
　　治疗持续时间：在临床试验中，本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）后停止治疗的影响进行研究。
　　为了达到所推荐的剂量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四种规格。推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。
　　
　　

剂量递增：
　　在成年PhCML患者的临床试验中，如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解，则慢性期CML患者可以将剂量增加至140mg，每日1次，对于进展期（加速期和急变期）CML患者，可以将剂量增加至90mg，每日2次。
　　
　　

不良反应发生时的剂量调整
　　骨髓抑制：
　　在临床试验中，骨髓抑制可以通过下列手段来处理：中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制（如嗜中性粒细胞减少症状持续超过7天）的可使用造血生长因子。
　　非血液学不良反应：
　　如果在达沙替尼用药过程中发生了重度非血液学不良反应，那么必须停止治疗，直至事件解决。随后，治疗可以以适当降低后的剂量重新开始，剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定。
　　儿童患者：由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】“药效学特点”）。
　　老年患者：在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。

肝功能损害：轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此，本品应慎用于肝功能损害的患者（见【注意事项】和【药代动力学】）。
　　肾功能损害：尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临床试验（试验排除了血清肌酐浓度]1.5倍正常上限的患者）。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率[4%，因此，肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。

国外安全性数据
　　下列数据为临床试验中2,182例患者对本品的暴露情况的总结（起始剂量为100mg每日1次，140mg每日1次，50mg每日2次或70mg每日2次，伴随至少24个月的随访期）。在接受本品治疗的2,182例患者中，25%患者的年龄≥65岁，5%患者的年龄≥75岁。中位的治疗持续时间为15个月（范围为0.03至36个月）。
　　大部分达沙替尼治疗组患者在某个时间出现了不良反应。大部分反应均为轻度至中度。慢性期CML患者中有15%，加速期CML患者中有16%，急粒变CML患者中有15%，急淋变CML患者中有8%，PhALL患者中有8%由于不良反应中止治疗。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，接受100mg，每日1次治疗的患者中因药物不良反应而中止治疗的比例要低于接受70mg，每日2次治疗的患者（分别为10%和16%）；接受100mg，每日1次治疗的患者中断给药和降低剂量的比例也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。接受140mg，每日1次治疗的进展期CML和PhALL患者中降低剂量和中断给药的发生率也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。
　　大部分伊马替尼不耐受的慢性期CML患者能够耐受达沙替尼治疗。在慢性期CML的临床研究中，215例对伊马替尼不耐受的患者中，有10例出现了与既往接受伊马替尼治疗时同等程度的3级或4级的非血液学毒性；这10例患者中的8例可通过降低药物剂量得到控制，并可以继续接受本品治疗。
　　最常见的不良反应包括体液潴留（包括胸腔积液）、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。
　　不良反应例如胸腔积液、腹水、肺水肿和伴或不伴浅表性水肿的心包积液被统一描述为“体液潴留”。3级或4级的体液潴留的发生率为10%。3级或4级的胸腔和心包积液的发生率分别为7%和1%。3级或4级的腹水和全身水肿的发生率均[1%。1%患者出现了3级或4级的肺水肿。体液潴留的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂或短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察（见【注意事项】）。
　　服用本品的患者中报告了与药物相关的出血事件（从瘀斑和鼻衄到3级或4级的胃肠道出血和CNS出血）（见【注意事项】）。重度CNS出血的发生率[1%。有8例患者为致死性，其中6例与CTC 4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%，通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症。此外，体外和体内的血小板检测提示，本品的治疗对血小板活化作用具有可逆的影响（见【注意事项】）。
　　本品治疗会伴有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。上述事件在进展期CML或PhALL患者中要比慢性期CML患者更为常见（见【注意事项】）。
　　临床试验中推荐在开始本品治疗前，伊马替尼应停用至少7天。
　　在本品临床试验的患者中报告了下列不良反应（实验室检查结果异常除外）（见表2）。按系统器官分类和发生率列出了以下反应。频率的定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至[1/10）；不常见（≥1/1,000至[1/100）；罕见（≥1/10,000至[1/1,000）。在每个频率组内，不良反应按严重程度递减的顺序列出。
　　表2：临床研究中报告的不良反应总结

　　a包括大脑血肿、大脑出血、硬膜外血肿、颅内出血、出血性卒中、珠网膜下出血、硬膜下血肿和硬膜下出血。
　　b包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。
　　c不包括胃肠道出血和CNS出血；这些不良反应分别是在系统器官分类“胃肠道疾病”和“神经系统疾病”下报告的。
　　d包括药物疹、红斑、多形性红斑、皮肤红变、剥脱性皮疹、全身红斑、生殖器疹、热疹、粟粒疹、皮疹、红斑疹、疱疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙痒疹、脓疱疹、水疱疹、皮肤脱落、皮肤刺激和水泡性荨麻疹。
　　e包括耳部肿胀、结膜水肿、眼部水肿、眼部肿胀、眼睑水肿、面部水肿、生殖器肿胀、重力性水肿、唇肿、局部水肿、黄斑水肿、生殖器水肿、口腔水肿、外周水肿、眼眶水肿、阴茎水肿、眶周水肿、凹陷性水肿、阴囊水肿、面肿和舌水肿。
　　在慢性期CML患者的III期剂量优化研究（中位的治疗持续时间为23个月）中，接受本品100mg，每日1次治疗的患者中胸腔积液和充血性心衰/心功能不全的发生率要低于接受本品70mg，每日2次治疗的患者（表3a）。接受100mg，每日1次治疗的患者中骨髓抑制的发生率也较低（见下面的实验室检查结果异常）。
　　表3a：在III期剂量优化研究中报告的特定的药物不良反应：慢性期CML

　　a不是本品针对慢性期CML的推荐起始剂量（见【用法用量】）。
　　b包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。
　　在进展期CML和PhALL患者的III期剂量优化研究（加速期CML患者的中位治疗持续时间为14个月，急粒变CML患者为3个月，急淋变CML患者为4个月，PhALL患者为3个月）中，接受本品140mg，每日1次治疗的患者中体液潴留（胸腔积液和心包积液）的发生率要低于接受70mg，每日2次的患者（表3b）。
　　表3b：在III期剂量优化研究中报告的特定的药物不良反应：进展期CML和PhALL

　　a包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。
　　[u]上市后经验[/u]：
　　上市后监测期间报告了下列不良反应。这些不良反应的发生率不详（不能根据现有数据进行评价）。
　　表4：上市后报告的不良反应总结

　　[u]实验室检查结果异常[/u]：
　　血液系统：
　　在CML患者中均出现血细胞减少（血小板减少症，中性粒细胞减少和贫血）。然而，血细胞减少的发生还主要取决于疾病的阶段。表5列出了3级和4级血液学异常的发生率。
　　表5：临床研究中的CTC 3/4级血液学实验室检查结果异常

　　在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，本品100mg，每日1次组中，中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的发生率要低于本品70mg，每日2次组。
　　在出现3级或4级骨髓抑制的患者中，通常可以通过短暂中断用药和/或剂量降低得以恢复。只有5%的患者需要中止治疗。多数患者可以继续治疗而没有进一步骨髓抑制的证据。
　　生物化学：
　　在慢性期CML患者中，3级或4级的转氨酶或胆红素升高的发生率[1%。在进展期CML和PhALL患者中，上述指标升高的发生率增加至1%至7%。通常可以通过降低剂量或中断治疗得以控制。在慢性期CML的III期剂量优化研究中，患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率均≤1%，在四个治疗组中的发生率接近且均较低。在进展期CML和PhALL的III期剂量优化研究中，所有治疗组患者中3级或4级转氨酶或胆红素升高的发生率为1%至4%。
　　基线水平正常的达沙替尼治疗组患者中大约有5%在研究期间出现了3级或4级的一过性低钙血症。一般而言，这种血钙降低均不伴有临床症状。出现3级或4级低钙血症的患者常常通过口服补钙即可得以恢复。所有各期的CML患者均报告了3级或4级的低钙血症、低钾血症和低磷血症，但是急粒变或急淋变CML和PhALL患者中这些事件的发生率增加。慢性期CML患者中3级或4级的肌酐升高的发生率