楼主 | 收藏 | 举报 2016-08-04 16:51   浏览:207   回复:2

晚期前列腺癌治疗进展

近5 年来,晚期前列腺癌的治疗得到迅速发展,每年均有新的治疗药物被美国食品与药物管理局(FDA)批准上市。特别是去势抵抗性前列腺癌(CRPC),无论是内分泌治疗、免疫治疗、化疗以及核素治疗,都取得了不同程度的成功,进一步延长了晚期前列腺癌患者的生存期。

盘点2014 年,虽然没有出现新的治疗药物,但对于激素敏感性前列腺癌的治疗选择以及数项重要的大型研究均有了明确结果。与过去相比,晚期前列腺癌的治疗发生了巨大的变化。

激素敏感性晚期前列腺癌的治疗新选择

一直以来,对于激素敏感性晚期前列腺癌,不管是骨转移还是内脏转移的患者,去势内分泌治疗(ADT)都是其标准治疗,中位无进展生存(PFS)期可以达到12~18 个月左右。而对于合并内脏转移或骨转移病灶较多的患者,ADT治疗的预后并不理想。因此为了进一步改善这部分高危患者的预后,在ADT治疗的基础上联合多西他赛化疗成为一项新的尝试手段。

虽然去年欧洲开展的GETUG-AFU15研究结果显示联合化疗未能改善总生存(OS),但今年美国临床肿瘤学会(ASCO)上所报告的E3805 研究同样是比较联合化疗治疗晚期前列腺癌是否优于单纯ADT,其结果仍引起了广泛的关注。

E3805研究为随机对照Ⅲ期临床研究,主要终点为PFS期和OS期。共入组了790例初治转移性前列腺癌患者。研究者根据肿瘤负荷进行了分层,将具有内脏转移以及4个骨转移病灶以上定义为高瘤负荷组(n=540),另一部分为低瘤负荷组(n=250)。全部患者按1︰1的比例随机接受单纯ADT 治疗或ADT 联合化疗治疗,化疗药为多西他赛75 mg/m2,3周方案连用6个周期。结果显示,ADT联合化疗组的OS 期显著优于单纯ADT治疗组,两组的OS期分别为57.6个月和44.0 个月[P =0.0003,风险比(HR)=0.61]。而对于高瘤负荷组的患者,ADT联合化疗治疗激素敏感性晚期前列腺癌患者的优势更加明显,联合组的OS期较单纯ADT治疗组延长了17个月,两组的中位OS 期分别为49.2 个月和32.2 个月(P =0.0006,HR=0.60)。这是迄今为止在针对恶性肿瘤的标准治疗的研究中,OS得到最大程度改善的临床试验。

该研究首次证实了化疗联合ADT治疗在激素敏感性晚期前列腺癌中的卓越临床价值,其有可能彻底改变晚期前列腺癌的治疗模式,特别是对于高瘤负荷这部分晚期前列腺癌患者,ADT联合多西他赛化疗已经成为治疗的首选。

去势抵抗性前列腺癌的内分泌治疗进展

多西他赛联合泼尼松的治疗一直是CRPC 的标准治疗。2010 年以来,先后上市了前列腺癌疫苗sipuleucel-T、卡巴他赛以及阿比特龙和恩杂鲁胺用于多西他赛联合泼尼松治疗失败后CRPC的治疗。近2 年来随着阿比特龙、恩杂鲁胺用于多西他赛化疗前CRPC治疗的临床研究结果的揭晓,多西他赛用于CRPC的治疗时机逐渐后移。新的内分泌治疗药物(如新的雄激素合成抑制剂药物TAK-700)用于晚期前列腺癌的临床研究结果也已经揭晓(见下页表)。

晚期前列腺癌的靶向治疗进展

靶向药物目前已成为晚期肿瘤内科治疗的重要手段之一。但对于晚期前列腺癌的治疗,尤其是CRPC患者的治疗,虽然靶向治疗一直是临床研究的重点,但先后多个药物(如贝伐珠单抗、舒尼替尼、阿曲生坦等)的Ⅲ期研究均显示未能显著延长CRPC患者的生存。

卡博替尼(cabozantinib)为口服酪氨酸激酶抑制剂,能够同时作用于血管内皮生长因子(VEGF)2以及MET通路,阻断相应信号传导通路的活化,既往Ⅱ期临床试验的结果显示出对CRPC高度的抗肿瘤活性。2012年6月,研究者开展了卡博替尼用于多西他赛化疗失败后CRPC 治疗的Ⅲ期临床研究(COMET-1 研究),这是一项多中心,随机,双盲对照研究,共入组960 例患者,按照2︰1 的比例随机分别接受卡博替尼(50 mg,每日1次)以及泼尼松治疗。研究的主要终点为OS期,次要研究终点为PFS、骨转移反应率以及疼痛进展时间。2014年9月其初步结果被公布,虽然次要研究终点PFS 达到了统计学差异,中位PFS期分别为5.5个月与2.8个月(P <0 .0001,HR=0.50),但作为研究的主要终点,中位OS期分别为11.0个月与9.8个月(P=0.212,HR=0.9),未达到统计学显著性差异。因此,卡博替尼应用于晚期前列腺癌的治疗同样是失败的命运。

而另一药物tasquinimod,具有抑制肿瘤血管生长和免疫调节的双重作用,今年年初发表大型临床研究结果,然而令人失望的是,均未获了关于其治疗无症状性未接受化疗的转移性去势抵抗前列腺癌的Ⅱ期临床研究结果[《临床癌症研究》(Clin Cancer Res)2013,19(24):6891]。与安慰剂组相比,接受tasquinimod 治疗患者的PFS 期延长了4.3 个月(7.6 个月对3.3 个月,P =0.0042);OS期延长了3个月(34.2个月对30.2个月)。基于上述结果,研究者已经开始开展随机双盲对照的大型Ⅲ期临床研究,进一步验证该靶向药物对于转移性CRPC的疗效与安全性。

晚期前列腺癌的免疫治疗

自2010 年前列腺癌疫苗sipuleucel-T 被FDA批准用于轻微或无症状的去势治疗失败后晚期前列腺癌的治疗,免疫治疗一直是晚期前列腺癌临床研究的重点。

PROSTVAC 是另外一种前列腺癌疫苗,以痘病毒作为载体,含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和3 种共刺激因子,分别为B7.1、ICAM-1和LFA-3,能够提高机体特异性抗前列腺癌免疫反应。Ⅱ期临床研究的结果显示,PROSTVAC对CRPC具有高度的抗肿瘤活性,虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差异,但生存期延长了8.5个月(25.1个月对16.6个月,P =0.0061),且副作用较少。目前已经启动了一项国际多中心随机Ⅲ 期研究,以评价PROSTVAC单用或联合GM-CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。

对于近年来临床肿瘤研究中最炙手可热的药物CTLA-4 单抗以及PD-1 抗体,今年公布了CTLA-4 单抗伊匹单抗(ipilimumab)治疗CRPC的CA184-043 研究。该研究为多中心、随机对照Ⅲ期临床研究,入组患者均为多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗前列腺癌患者。共纳入799例CRPC患者,按照1︰1的比例随机接受骨转移放疗联合ipilimumab或安慰剂治疗。研究的主要终点为OS,次要研究终点为PFS 和疼痛缓解率。结果显示,与对照组相比,ipilimumab治疗组的PFS期获得延长(4.0个月对3.1个月,P <0.0001)。研究的主要终点OS期在两组中分别为11.2 个月与10.0 个月,虽然结果有利于ipilimumab,但是并未获得显著性差异(P =0.053,HR=0.85)。而ipilimumab治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC 的Ⅲ期临床研究尚在进行中。

至于PD-1/PD-L1抗体,仅有少量的Ⅰ期临床研究,仍期待相关的进一步临床研究的结果。

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沙发 | 回复 | 举报 2016-08-04 23:21
前列腺癌的原因?
藤椅 | 回复 | 举报 2016-08-05 10:34  楼主
 前列腺癌的病因尚未完全查明,可能与种族、遗传、性激素、食物、环境有关。根据来自北欧瑞典、丹麦和芬兰等国的研究,很大程度上(40%)源于遗传基因变异,最近的分子生物学研究也揭示多种染色体畸变。这些因素和环境致癌因子(占60%)之间复杂而相互依赖的关系,目前还不很清楚。  前列腺癌的发病机制  一。现在已知前列腺癌成癌机制的好几个重要步骤。大约9%的前列腺癌和45%的55岁以下的前列腺癌是由于一种遗传性的致癌基因。弄清楚这些基因无疑对于前列腺癌的成癌原理的理解是极有用的。最近美国Ohio的报道,他们发现16号染色体长臂23.2区段的等位基因不平衡可能是家族遗传性前列腺癌的抑癌基因(Paris等,2000)。另一设想是上皮细胞雄激素受体对雄激素反应的强度,反比于该受体基因5promotor助催化器区域的CAG微小重复区(micro satellite)的长度,长度越短,细胞对雄激素的反应就越强,细胞生长就越快。CAG的长度在黑人和患癌的白人均较对照组短。显然,雄激素受体CAG微小重复区的长度与前列腺癌的发展有潜在关系。  二。实体肿瘤生长的早期均有DNA甲基化的改变,前列腺癌也不例外,DNA的高度甲基化可导致许多肿瘤抑制基因的失活。比如,第17号染色体短臂的高甲基化(hypermethylation)失活,该区的肿瘤抑制基因有可能导致前列腺癌的发生。前列腺癌的生长取决于细胞的增生率和死亡率之间的平衡,正常的前列腺上皮的增生率和死亡率均很低,并且是平衡的,没有净生长,但当上皮细胞转化为高分级前列腺上皮内瘤(high gradeprostatic intraepithelial neoplasia,HGPIN)时,细胞的增殖已超过细胞死亡,在前列腺癌的早期细胞增殖是因为凋亡(apoptosis)受抑制而不是因为增加细胞分裂,进一步导致了基因异化的危险性的增加。前列腺癌前期病变和癌细胞中cdc 37基因表达增加,可能是癌变开始的重要步骤。  三。有人推测雄激素受体基因异化,可使雄激素受体对其生长因子起反应,比如胰岛素样生长因子Ⅰ(insulin-like growth factorⅠ)或角化细胞生长因子(keratinocyte growth factor)等。这些生长因子在癌肿细胞对雄激素不敏感后与雄激素受体结合而激活导致癌生长。雄激素促进前列腺癌生长是经过一个雄激素受体介导的机制增进了内源性基因变异的致癌物的活性,如雌激素代谢产物、雌激素引起的氧化物、前列腺癌产生的氧化物和脂肪等物质。此外,雄激素受体的甲基化与晚期对激素疗法不敏感的前列腺癌有关。  四。生长因子与表皮基质相互作用也与前列腺癌的发生有关。转化生长因子β(transfoming growthfactor-beta)、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子(platelet derived growth factor)以及神经内分泌肽等均已表明与前列腺上皮的增生、分化和浸润等有关。这些由上皮所产生的生长因子与组织基质相作用,使基质细胞产生生长因子,后者再作用于上皮细胞,比如,已表明骨细胞分泌能刺激前列腺上皮生长的生长因子,而前列腺上皮也产生能刺激骨形成的生长因子。这些就解释了为什么前列腺癌肿能选择性地转移到骨骼上。
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