众所周知，生命起源于一个能自我复制的简单分子。——现在，我们认为我们知道怎么做出一个来。
很久以前，宇宙中产生了一颗围绕中等恒星运行的新行星，在距今40亿年前，这颗行星的表面逐渐冷却。当时，那里还是一片动荡荒凉——它被陨石轰击，被火山喷发撕裂；大气中充满了有毒气体。但是，当水刚刚在地表形成湖泊和海洋时，神奇的事情发生了：一个分子，或者一组分子，掌握了自我复制与增殖之道。
进化由此开始。在第一代能自我复制的个体出现之后，自然选择让那些拥有更好复制能力的新生代生存下来。很快地，第一代原始细胞诞生了。接下来，就是漫长的史前历史。
几十亿年之后，第一代原始细胞的一些后代经过漫长的进化，已拥有了足够的智慧，想要探寻他们最初的祖先是什么样子。究竟是什么分子让生命开始的呢？
上溯到20世纪60年代，这些智慧生物中的一小部分开始将生命起源与RNA，一种DNA的近亲，联系起来。然而，他们仍面临极大困境：在原始地球上，没有任何已知方式能让RNA分子形成。如果RNA分子无法自然形成的话，它又怎么能够自我复制增殖呢？因此，是否有其它能够自我复制的生命先于RNA存在？如果真是这样，它又是什么呢？
答案终于从黑暗中逐渐显现。
当生物学家刚刚开始探究生命是如何产生的时候，他们发现这个问题非常令人困惑。在现存的所有生命形式里，蛋白质主导一切：蛋白质可以扭曲、折叠成多种形态，因此它们几乎无所不能——包括合成“酶”，一类可以催化大量化学反应的物质。然而，蛋白质合成所需的信息储存于DNA分子之中。如果没有DNA，就不能合成出新的蛋白质；如果没有蛋白质，也不能制造出新的DNA。那么，最初是谁先产生的呢？到底是蛋白质，还是DNA？
20世纪60年代的发现或许能解答这个“鸡生蛋蛋生鸡”的问题：RNA可以像蛋白质一样折叠，尽管不能形成如后者一样复杂的结构。如果RNA既能催化化学反应，同时也能储存遗传信息，那么一些RNA分子也许就能够增殖，产生后代。如果真是这样，这些RNA复制者们就不再需要蛋白质的协助，可以自己完成一切。
这是一个引人入胜的观点，但在当时，它完全基于推测。没有人能够证明RNA可以像蛋白酶一样催化化学反应。直到经过数十年摸索之后，在1982年，RNA酶首次被确证存在。这归功于美国科罗拉多大学博尔德分校的托马斯·切赫（Thomas Cech）的研究：他在嗜热四膜虫（Tetrahymena thermophila）——一种奇特的、拥有七种性别（分别命名为性别I至VII——译者注）的单细胞生物——中发现了它（《科学》杂志，231期，4737页）。
在那以后，生命起源研究进入一片新天地。生物体中更多的RNA酶被发现，新的RNA酶也在实验室中被合成出来。RNA也许并不像DNA一样善于储存遗传信息，也不像DNA一样稳定；它也不并不像蛋白质一样善于变化——但是，RNA分子胜在全能。这些发现大大支持了生命起源于能够催化合成更多的RNA分子的观点。这是一个“RNA世界”——正如哈佛大学化学家沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert）在25年前所说的那样（《自然》杂志，319期，618页）。
有些RNA复制者甚至可能有性行为。切赫发现的RNA酶并不仅仅能催化已知反应；它还是能将自己从一个更长的RNA链中切下来的RNA片段。如果逆转这个过程，就能够将这个RNA片段拼接回RNA链中。这意味着，RNA复制者也许能够跟其它的RNA分子交换遗传信息。这个能力势必大大加速进化过程，因为不同分支的复制者产生的优良变异会被带入同一谱系之内。（以期更好地适应环境，生存下来——译者注。有学术证明过有性繁殖比无性繁殖进化更快，记得松鼠会有篇文章讲过——校对注。）
图片：性别VII的嗜热四膜虫在与性别I-VI的同胞亲密接触中。（Volker Steger/E.和Cole/SPL供图）
来源：New Scientist - Zoologger: The hairy beast with seven fuzzy sexes
进化中的复制者
对于很多生物学家来说，决定性的一局降临在2000年，细胞中蛋白质制造机（protein-making factories）的结构被解析出来（《新科学家》杂志，2252期——译者注）。该研究证实，这些蛋白质制造机的核心结构是一个RNA酶——若蛋白质由RNA构成，RNA一定出现在先。
然而，仍有疑问存在。比如说，RNA是否当真能够自我复制？这一点尚不确定。如今，DNA和RNA都需要多种蛋白质的协助才能完成复制。如果自我复制者当真存在，它也早已消失于久远的历史。所以，生物学家打算重新制造一个RNA自我复制者：他们随机选取RNA，令其繁衍进化，观其所出何物。
到2001年，其中一个进化实验产生了一种名为R18的RNA酶（全称R18 RNA polymerase ribozyme，即R18 RNA多聚酶——译者注）。它能将以一条RNA为模板的14个核苷酸——构成RNA和DNA的基本单位——拼合入另一条RNA中（《科学》杂志，292期，1319页）。然而，作为一个真正的自我复制者RNA，它必须能合成出至少与其等长的RNA链。但是R18远未能达到这个标准：R18长达189个核苷酸，但它能合成的最长RNA只有20个核苷酸。（另外，R18对复制对象的要求也十分苛刻，它仅能合成特定排列的RNA序列——译者注[R L2] ）
在今年年初，RNA世界假说迎来了重大突破。英国剑桥大学医学委员会分子生物学实验室的菲利普·霍利格尔（Philipp Holliger）和他的同事制造出一种名为的RNA酶。它能正确复制长达95个核苷酸的RNA序列。这个长度几乎达到它自己长度的一半（《科学》杂志，332期，209页）。它是这么做到的：首先，它钳住一条RNA链的末端，然后将正确的核苷酸复制到引物上，继而向前挪动一步，继续复制添加核苷酸。“如此简单的分子竟然能有如此复杂的行为，至今想来仍令我万分惊奇。”霍利格尔感慨道。
至此，距离科学家制造出能自我复制的单个或一组RNA分子已指日可待。但另一个疑问还未解决：它自我复制所需的能量从何而来呢？（能量来自于代谢，所以）必然存在某种代谢机制——但是RNA并不具备任何完全成熟的代谢机制。
“有一个问题一度困扰我们：RNA是否真能完成代谢过程中所有的化学反应？”美国马里兰州贝塞斯达市国家心肺血液研究所的阿德里安·费雷-德阿米尔（Adrian Ferré-D'Amaré）如是说。RNA只拥有少数几种有化学活性的官能团（functional group），所以它的能力受到限制，只能催化一小部分化学反应。
官能团如同工具——种类越多，能做到的事就越多。蛋白质拥有的官能团种类就大大多于RNA的。然而，确实有一种方法可以实现一器多用：在其上结合不同元件，就好像金属头可替换的螺丝刀一样。在化学上，这类可替换元件是一些被称为辅因子（cofactor）的小帮手。
甚至连蛋白质都通过辅因子提升其能催化的反应范围。费雷-德阿米尔说，如果没有辅因子，已知的任何生命形式都不会存在。而现在的研究表明，RNA酶也能利用辅因子。
现就职于日本东京大学的菅宏明（Hiroaki Suga）在2003年制造出一种能借助辅因子氧化酒精的RNA酶。这种被称为NAD+的辅因子也被多种蛋白酶使用（《自然结构生物学》杂志，10期，713页）。数月后，美国耶鲁大学的罗纳德·布瑞克（Ronald Breaker）发现，一种名为glmS的天然RNA酶也能使用辅因子。
费雷-德阿米尔介绍说，很多细菌都使用glmS酶。所以，要么是glmS非常古老，要么是能结合辅因子的RNA酶更容易进化。无论哪种情况正确，RNA分子曾经都应该能催化那些产生能量的化学反应。
这些研究让支持RNA世界的论据越发充实有力。持反对意见者已经寥寥无几。“对RNA世界假说的反对越来越站不住脚。”美国加州拉霍亚市斯克里普斯研究所的唐娜·布莱克蒙德（Donna Blackmond）说。但是RNA世界假说仍然存在一个重大问题亟待解决：RNA最初是从何而来呢？
RNA分子是由核苷酸组成的链状结构，而核苷酸又由核苷（戊糖加上碱基）和磷酸构成。在活细胞中，有多种酶参与核苷酸的制造和连接；但是不消说，在原始地球上是没有这些酶的。虽然无酶，却有粘土。1996年，生物学家莱斯利·奥格尔（Leslie Orgel）发现，如果将“活化”的核苷酸——其磷酸连接有多余的糖基——加入一种火山粘土中，可以生成长达55个核苷酸的RNA分子（《自然》杂志，381期，59页）。常态的核苷酸缺少形成较长RNA分子所需的足够能量；但是被激活的核苷酸却能为反应提供足够能量。
这意味着，如果在早期地球上有足够多的活化的核苷酸，就有可能自发产生大型RNA分子。除此之外，模拟早期地球和小行星环境的实验证实，戊糖、碱基和磷酸也能自然生成。但是，将戊糖、碱基和磷酸组合成核苷酸这一步却异常艰难，因为除了使用特定的酶以外，似乎没有别的方法能做到这一点。由于分子结构问题，戊糖几乎不可能与碱基结合；就算侥幸结合成功，也会很快分崩离析。
这个看似无法解决的难题令很多生物学家怀疑，RNA并不是第一个自我复制者。很多人认为，在RNA世界之前，很可能存在一个TNA、PNA或者ANA世界。TNA、PNA、ANA分子与RNA分子相似；不同的是，它们的基本单位被认为更易自然生成。但问题是，如果生命当真如此起源，为什么没有任何证据证明TNA、PNA或ANA的存在？正如斯克里普斯研究所的杰拉尔德·乔伊斯（Gerald Joyce）所说：“你找不到任何痕迹。”
同时，医学委员会分子生物学实验室的约翰·萨瑟兰（John Sutherland）致力于解决核苷酸自然产生的问题。他认为，其他研究者很可能误入歧途。“在每一个核苷酸里，有一个戊糖、一个碱基和一个磷酸”他说，“所以你会想当然地认为必须先独立生成每一部分，再组合成核苷酸……但是却失败了。”
因此他另辟蹊径：可否不生成戊糖和碱基，就合成出核苷酸？在2009年，他证实了这个想法。他将半戊糖和半碱基结合，形成连接彼此的糖-基键。然后他将戊糖和碱基补全。萨瑟兰在加上磷酸这一步卡住了，尽管他发现要使前面的反应进行，必须在反应初始阶段就加入磷酸（《自然》杂志，459期，239页）。
最佳反应态
萨瑟兰在初始阶段加入磷酸，并没能完美解决核苷酸自然生成的问题，但他的方法已经是已知的最佳答案了。而原始地球上一片混乱，很有可能刚好符合核苷酸诞生的条件。萨瑟兰怀疑，核苷酸的诞生应归因于“最佳反应态”——不繁不简，恰到好处。最佳反应模式的益处显而易见：通过它，大量关键物质得以从混沌中生成。
“萨瑟兰的发现确实给RNA世界假说带来了重大突破，”霍利格尔说，“除他之外，大家都找错了方向。”
然而问题并未完全解决。RNA由4种不同的核苷酸（即腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶——译者注）组成，而目前萨瑟兰只合成出其中两种。但他声称，自己距离成功合成另外两种核苷酸已“为时不远”。如果他能够成功，RNA自我复制者的自然生成就变为可能，而RNA也最有可能就是第一个自我复制者。
当然，距离真正证明这一点，还有许多问题有待解决：第一个自我复制者出现在哪里？最初的生命是什么样子？它是怎么演变为DNA和蛋白质，进化出遗传代码的？也许我们永远不能肯定地给出答案，但是科学家仍在不懈地探索任何可能的方向。大多数生物学家坚信，在某个久远的起点，一定存在着某种类似于细胞的生命个体：它是一个包含了复制者和其它结构的整体。因为，只有这样，个体之间才能竞争，才能向不同方向进化。
哈佛大学的杰克·绍斯塔克（Jack Szostak）发现，那种能产生RNA链的粘土也能促进生成一种膜结构囊状物——这种物质非常类似于细胞膜。他已经由此制造出了“原细胞（proto-cell）”：它能携带RNA，甚至分裂——尽管缺乏现代细胞的各种细胞器。
另一个观点是，生命起源于海底的碱性热泉喷口。不仅仅因为这些喷口上布满小孔和气泡，还因为它们能够提供与现代细胞代谢产生能量所需的相同的电化学梯度。因此，深海热泉很可能是RNA长链自然生成的绝佳环境。
霍利格尔则另有一个奇特想法：生命很可能诞生于冰。在生命起源之初，太阳比现在暗30%，如果大气中没有充斥着温室气体的话，地球应该非常寒冷，两极之间都为冰层覆盖。
在寒冷环境下，RNA能存活更久。而冰，也别有妙处。当混有RNA和其它化学物质的溶液被降温，它的一部分会冻结，剩下的一部分则形成饱和盐溶液在冰晶之中穿梭。“这样，冰里就会有一些小空间。”霍利格尔说。值得注意的是，之前提到的RNA酶R18在冰浴下比在常温下复制效果更好（《自然-通讯》杂志，DOI: 10.1038/ncomms1076）。
目前，对于生命起源的问题仍然众说纷纭。据我们所知，还没有发现第一个复制者的化石证据。但很可能我们能够通过重建RNA世界，来推演生命的起源。萨瑟兰说，也许在不久的将来，有人能将原始混合物质倒入容器，给予适当的条件，然后观察生命是如何从中诞生。“这一天一定会到来。”
