【讨论】吗啡成瘾和多巴胺转运体——非直接但是非常重要的联系...

【讨论】吗啡成瘾和多巴胺转运体——非直接但是非常重要的联系

虽然依赖性药物在化学结构、急性作用的靶位有很大不同，急性药理效应也很不一样，但都有导致滥用并最终发展到成瘾的共同重要特征，即奖赏效应或强化作用。有充分的证据表明伏隔核，大脑皮层是产生吗啡强化效果的最终部位。Olds和Milner首先发现了大鼠脑内存在以伏隔核为中心的中脑－前脑－锥体外回路组成的奖赏系统。同阿片的奖赏系统有关的主要脑核团包括腹侧被盖区(VTA)，伏隔核(nucleus accumbens)，弓状核，杏仁核，蓝斑，中脑导水管周围灰质等。

　　阿片药物可能有独立于DA系统的强化作用途径，但阿片成瘾的主要机制之一仍然是通过阿片受体作用在多巴胺能神经元的而达到强化作用。其途径可能包括：
　　1)直接导致多巴胺释放增加；阻止多巴胺被神经元重新摄取；
　　2)作用于γ－氨基丁酸(GABA)中间神经元的μ受体，抑制该神经元的活动，从而解除GABA对VTA的DA神经元的抑制，使其投射靶区的DA释放量增加；
　　3)导致多巴胺增多，刺激有关细胞，使机体产生陶醉和欣快感。

　　阻断多巴胺受体可使这种作用减弱。阿片类依赖过程中，中枢多巴胺含量增加并在较高的水平建立适应性平衡，一旦停药后，多巴胺含量逐渐下降，便会出现戒断症状(精神症状)和觅药行为。其中多巴胺D2受体在奖赏效应中的作用更为专一。应用基因敲除技术(knock - out) 敲除成瘾鼠D2基因后，虽无行为改变，但抑制其觅药行为和位置偏爱，进一步证明了多巴胺系统在精神依赖中的作用。

　　在急性给药的情况下，绝大多数成瘾药物通过激活MLDS中伏隔核和大脑皮层的DA神经通路，实现药物的奖赏和强化作用。可卡因和多巴胺转运体结合阻滞DA的重吸收，主要是使伏隔核突触间DA浓度升高；而苯丙胺则首先增加单胺类的释放，同时促进伏隔核的DA释放，所以和可卡因有非常相似的强化作用和精神运动刺激效果。动物实验发现，当损毁VTA的细胞群、它通过前脑内侧束上行的纤维通路、终止在伏隔核和前脑皮质的纤维末梢区或相关连的腹侧苍白球，可以显著地降低几种依赖性药物，尤其是可卡因和苯丙胺的奖赏效应。

　　依赖性药物长期给药产生的慢性效应所涉及的脑环路不是仅仅调控急性奖赏效应的那些环路，学习和记忆的神经环路也参与依赖性药物奖赏感受刺激信息的处理和贮存，对依赖性药物的成瘾形成发挥重要作用，正电子扫描技术(positron emission tomographic，PET) 研究证实，致依赖性药物引起海马、杏仁和几个相关皮质脑区的变化都伴随着药物渴求。在脑内也发现与药物渴求相关的代谢变化，这些脑区包括边缘系统和相关的大脑皮层组织。

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这篇比较长，本人又非临床大夫，肯定会有不少问题，欢迎专业战友批评指正。

多巴胺转运蛋白水平升高与注意力缺陷多动障碍（多动症）似乎无关

由美国能源部布鲁克海文国家实验室与纽约西奈山医学院合作开展的一项脑影像学研究的结果显示：此前建议用作注意力缺陷多动障碍（多动症）的诊断标志的一种蛋白质的水平其实与这个疾病本身相关性并不强。实际上在多动症患者某一脑区的这种多巴胺转运蛋白与对照相比水平较低。这篇即将出版的发表于神经影像学杂志的文章目前在网上已经可以查阅，研究还发现不管脑中给定的多巴胺转运蛋白水平如何，与对照相比，多动症患者总是表现为注意力不够集中。

国立药物滥用研究所所长同时也是本研究的首席科学家Nora Volkow说：以上事实表明，单单多巴胺转运蛋白水平一个指标无法说明多动症患者的注意力不集中的严重程度与症状表现，布鲁克海文实验室的Gene-Jack Wang补充说：上述数据已经清楚的说明多巴胺转运蛋白的临床测定值是不能够作为诊断多动症的依据的。

多动症是儿童当中最常见的精神功能障碍，目前在美国大约有300万18岁以下的此类儿童在接受治疗。然而对于此症的机理却知之甚少。一种较为突出的理论认为多动症主要与脑通路中调节注意、动机与兴趣的神经递质多巴胺的功能障碍有关。即多动症患者体内多巴胺转运蛋白水平升高进而会使细胞摄取更多的多巴胺，由此以来最终会引起多巴胺耗竭从而降低动机水平，使注意力不集中。

已有四个独立的研究报道多动症患者脑内纹状体的多巴胺转运蛋白水平要比正常水平高，但是升高的幅度差异很大，居然在5％～70％之间。另外两项研究则指出并没有多巴胺转运蛋白水平的升高，其中一项研究甚至发现在多动症患者的纹状体之外的另一脑区多巴胺转运蛋白水平出现下降。

Wang说：由于从以上研究的结果差异反映出不同患者之间用药的差异以及药物滥用时间的不同，我们设计进行了本实验已验证多动症患者与正常对照之间多巴胺转运蛋白水平的差异，我们的试验排除了这些致混淆因素的潜在影响。

研究人员测定了20名成年多动症患者的多巴胺转运蛋白的水平，这20名患者此前未接受过任何治疗，无药物滥用史（尼古丁除外），既往与目前均无精神或神经性疾病，即便曾经接受的治疗也不会影响到大脑功能，所有受试者都填写了一份调查表以评定其注意力不集中的程度，在25名健康对照者中按照同样的排除标准依同样的程序进行了测试。

测定多巴胺转运蛋白时，每个受试者都先注射了一种可与多巴胺转运蛋白结合的放射性示踪剂，而后通过正电子发射断层扫描仪的摄像即可获取到示踪剂的放射信号，这样一来就可以精确测定多巴胺转运蛋白的水平。

正电子发射断层扫描的结果表明多动症患者纹状体腹侧的伏核中多巴胺转运蛋白明显少于对照，伏核是一个主要的奖赏中枢。而在纹状体背侧的壳核中，两组之间多巴胺转运蛋白的水平差别不大，壳核在习性形成与注意力的集中的过程中发挥着重要作用。

在两组当中壳核多巴胺转运蛋白的水平都与自测调查表中注意力不集中的评分一致相关，多巴胺转运蛋白水平越高，注意力不集中的分值越高。这些结果说明多巴胺转运蛋白在所有人群中，在调节注意力方面确实发挥重要作用。然而，在给定的多巴胺转运蛋白水平上，多动症患者的注意力不集中的评分平均起来要比健康对照多五倍。

Volkow说：这些数据表明多动症患者中可能存在另外一个可以与多巴胺转运蛋白联合起来表征注意力不集中的严重程度与症状表现的变量，我们推测这个变量可能是多动症患者中多巴胺释放水平较低。

如果多动症患者一开始所释放的多巴胺较少，就有可能导致多巴胺转运蛋白水平下降。也就是说人体试图通过减少重吸收蛋白的数目以代偿体内较低的多巴胺水平。这就可以解释多巴胺转运蛋白水平与注意力不集中程度之间的这种正相关关系：即当重吸收蛋白数目增加时，多巴胺水平降低进而引起注意力更加不集中。这也同样可以解释为何在给定的多巴胺水平上，在多巴胺转运蛋白水平相近的情况下对照组注意力不集中的评分较低，关键是对照组体内多巴胺释放较多的缘故。

西奈山医院的儿童青少年精神病学家Jeffrey Newcorn，同时也是本研究的合作领导者强调说：多动症不是一个单一的千篇一律的疾病。在多动症患者群体之间甚至亚群之间，多巴胺转运蛋白水平都存在很多差异。Jeffrey Newcorn说：不同的研究与不同的研究者的结果彼此之间的显著差异清楚的表明目前需要我们去找出那些造成诸多不一致的影响因素，并进一步提高我们诊断与治疗多动症的能力。尽管单独一个多巴胺转运蛋白水平并不能断定某个个体是否患有多动症，但在应用诸如能够阻断多巴胺转运蛋白水平的刺激剂治疗时，在多动症患者与健康对照中注意力不集中评分与多巴胺转运蛋白水平水平变化趋势基本一致。

目前由美国能源部布鲁克海文国家实验室与纽约西奈山医学院正在合作开展的针对成年多动症患者的研究目标就是观察应用刺激剂而后产生的对多巴胺系统的长期潜在的影响。