抗肿瘤特异性抗原预防接种方法的设计和评价...

抗肿瘤特异性抗原预防接种方法的设计和评价

呵呵。我帮你找到了。写的不错！
Curr Opin Immunol. 2000 Oct;12(5):576-82.

Design and evaluation of antigen-specific vaccination strategies against cancer.

Offringa R, van der Burg SH, Ossendorp F, Toes RE, Melief CJ.

Department of Immunohematology and Blood Transfusion, Leiden University Medical Center, The Netherlands. Offringa@mail.MedFac.LeidenUniv.nl

After studies in preclinical mouse models, the efficacy and safety of tumor-specific vaccination strategies is currently being evaluated in cancer patients. The first wave of clinical trials has shown that in general such vaccination strategies are safe. However examples of clinical responses, especially in conjunction with vaccine-induced immune responses, are still scarce. The fact that most trials have so far been performed with end-stage cancer patients can largely account for this deficit. Greater efficacy of anticancer vaccines is expected in patients with less-progressed disease. In addition, the detection of both natural and vaccine-induced T cell immunity needs further improvement.

Publication Types:
Review
Review, Tutorial

请结合阅读:

展开引用

第四种淋巴细胞—NKT细胞

通常认为，构成机体免疫系统的淋巴细胞有三种细胞系组成，一是由胸腺产生的T细胞，二是由骨髓分化而来的产生抗体的B细胞，三是自然杀伤（NK）细胞。而新近发现存在第四种淋巴细胞—NKT细胞。

1.NKT细胞的发现1986年，克隆成功了NKT细胞的特征性抗原受体基因。将其命名为Va14基因，与其他T细胞抗原受体的（TCR）基因不同，有其独特的结构特征。1987年美国国立卫生研究所的Fawlkes与瑞士的Budd分别领导的两个研究小组报告指出，胸腺细胞中的T细胞通常不能表达受体，仅有部分未成熟T细胞选择表达V-β8.2受体。随后的研究证明这种细胞不是T细胞，考虑是NK细胞的受体，这种细胞集团的数量极少，生理意义不明。1994年，这两个研究小组的研究人员发现，他们报道的细胞为同一细胞，从此NKT细胞的研究引起人们的广泛关注。

T细胞识别的抗原是蛋白质，而NKT细胞是别的抗原是α-Gal-Cer即所谓的糖脂质，这是该免疫系统与通常的免疫系统重要的不同点。NKT细胞的分化与T细胞不同的是在胸腺形成前的胎生初期6.5日在胸腺外组织分化。NKT细胞与T细胞比较，机能处于不发达状态。T细胞分化为功能不同的Th1和Th2细胞群，Th1细胞产生INFγ及IL-2，引起迟发行过敏症等细胞性炎症。Th2细胞能产生IL-4和IL-10，参与变态反应及抗体产生等体液免疫反应。而NKT细胞不但能分泌Th1和Th2细胞因子，同时还具有与CD8+伤害性T细胞（cytotox-icTlymphocyte,CTL）相同的杀伤靶细胞作用。毫无疑问，NKT细胞在免疫调节系统中占有重要位置。NKT细胞与疾病可能有诸多关系，可能与自身免疫性疾病的发病机制、变态反应的调节、抗肿瘤作用、及抑制寄生虫感染等有关。

2.NKT细胞的多样性分化[4～7]NKT细胞具有T细胞和NK细胞细胞两重性质，既能表达Va14/Ja281特定的T细胞受体又能由CD1介导识别脂质抗原。NKT细胞的分化是否依赖胸腺尚有争议。根据其表达TCR等多种表面抗原的不同，提示NKT细胞存在两个以上细胞群。从CD4/8的表达看，可将其分为（1）CD4-NKT细胞，（2）CD8-NKT细胞，（3）CD4和CD8均不能表达的DN-NKT细胞。第一类的全部和第二类的半数是Va14/Ja281-T细胞。

3.人类NKT细胞人末梢血中的DN-NKT细胞V区域，可高度表达Va24/JaQ（这与鼠的Va14/Ja281高度相似）及Vβ11(与鼠Vβ18高度相似)。这种TCR的组合表达可见于DN-NKT细胞和CD4+细胞。而未见于CD8+细胞。小鼠的CD1相当于人的CD1d的Va24/JaQ。此外，人末梢血中1～2%的T细胞能表达抑制性受体，即抑制型NK细胞受体（KIR），而Va24/JaQ+细胞则不能表达。它的NK相关分子是CD16、CD56或CD57，Va24/JaQ+细胞异不能表达这些分子。在小鼠中还可以看到Va24/Ja281+T细胞以外的NKT细胞。人类Va24/JaQ+细胞与KIR+T细胞能形成不同的亚群。且具有不同的功能。

4.NKT细胞分化的胸腺依赖性这是目前存在争议的问题，可以肯定地说NKT细胞分化过程中胸腺是有作用的。NKT细胞多见于胸腺及脾脏以外的肝脏和骨髓种，胸腺缺损的小鼠与正常小鼠比较，NKT的分化并不少。将出生三日小鼠的胸腺摘除，虽然NKT细胞的分化显著受到抑制，但此时CD8+NKT细胞的分化未受到影响。由此认为CD8+NKT细胞在胸腺外分化的可能。

5.NKT细胞产生细胞因子的意义 NKT细胞是指能够表达NKT细胞标志NKT1.1的T细胞,其机能具有T细胞和NKT细胞双重特征。NKT细胞在TCR和NKR介导下，产生大量的IL-4及INFγ,对肿瘤细胞有细胞伤害作用。

NKT细胞能表达T细胞的TCR与NK细胞的NKR-P1两种受体，特别是NKT细胞多数表达Va14TCR，识别CD1抗原，而NKR-P1识别各种糖链。NKT细胞，特别是CD4-NKT细胞，对TCR刺激可产生大量IL-4及IFNγ,同时具有ThO型细胞因子产生能力。NKT细胞不但产生IL-4的主要细胞，而且强力产生IFNγ。IFNγ参与自身Th1诱导，具有极强的Th1诱导能力，从而是IL-2产生亢进。它同时还具有Th2细胞分化抑制功能。IL-12能诱导NKT细胞产生IFNγ。IL-12对TCR的刺激是IFNγ的产生显著亢进。综上所述，NKT细胞不但是IL-4和IFNγ的强力产生细胞，同时参与Th1/Th2分化的抑制，而这些作用都不是单纯的。

虽然NKT细胞能大量产生细胞因子，但仅在机体内保持这种功能。当初一度认为，NKT细胞只是IL-4的产生细胞，而不是Th2分化的必需细胞。并不认为在CD1缺损的小鼠中NKT细胞的分化和对TCR刺激使IL-4产生减少，且对Th2分化必需的IL-4及IgE的产生没有多大影响。但给小鼠投于α-GalCer可使NKT细胞活化，IL-4的产生诱导Th2的应答。有报告指出，同样投于α-GalCer，可使NKT细胞产生IFNγ而致IgE产生低下。由此可见，NKT细胞能产生IL-4与IFNγ两种功能相反的细胞因子。这种微妙的协调作用可能是NKT机能表达的重要特征。NKT细胞的活化通常伴有T细胞、B细胞及NK细胞的活化，这对NKT细胞活化后的免疫应答有较大影响。

6.人类NKT细胞定量方法

6.1克隆定量用RT-PCR法从分离后的DN-T细胞扩增TCRAV24基因，确定克隆后的CDR3区域，计算出不含N区域的TCRAV24AJ18基因的频度。

6.2用流式细胞仪进行定量人的NKT细胞因能表达CD161分子，且有TCRAV24AJ18基因，用流式细胞仪检测NKT细胞更为简便。用5种染色法进行TCRAV24+BV11+DN-T细胞定量。以健康人的末梢淋巴细胞、TCRAV24+DNT细胞为一组分，用单细胞水平TCRAV24基因研究BV基因，TCRAV24+DN-T细胞96%使用TCRAV24AJ18基因，对应BV基因的96%使用TCRBV11基因，结果发现TCRAV24AJ18+BV11+DNT细胞中100%表达CD161分子，即TCRAV24+BV11+DNT细胞中约93%含有TCRAV24AJ18基因与CD161分子，以此来判明NKT细胞。用流式细胞仪定量分析TCRAV24-BV11-DNT细胞，作为狭义的NKT细胞简单测定是可能的。

7.自身免疫与NKT细胞在自身免疫性疾病模型中，MRL1pr/1pr小鼠及（NZB×NZW）F1小鼠等自身免疫性疾病发病时，表达TCR的NKT细胞减少，当投与TCRAV14抗体时可导致自身免疫性疾患恶化，推测NKT可能具有调节性T细胞的功能。

现已证明，人类NKT细胞的唯一标志是TCRAV24AJ18基因，表达该基因的细胞群为CD4-CD8-(DN)细胞。小鼠TCRAV14AJ281+NKT细胞能识别CD1分子，而人类TCRAV24AJ18/BV11+DNT细胞株能识别CD1d分子。小鼠的NKT细胞能强力表达FasL,对CD4+CD8+T细胞有细胞伤害作用。有人认为人类NKT细胞在mRNA水平表达FasL。MRLIPR/IPR小鼠及（NZB×NZW）F1小鼠、NOD小鼠等制作的几种自身免疫病动物模型，当自身免疫病发病时NKT细胞减少。将对TCRAV14的单克隆抗体投与MRLIPR/IPR小鼠，可是淋巴瘤及脾肿瘤增恶，抗DNA抗体上升。自身免疫病模型结果提示，NKT细胞有可能发挥调节性T细胞的功能。人类各种自身免疫病中NKT细胞量的减少，与小鼠的NKT细胞有着极其相似之处，可能具有调节性T细胞的功能。

7.1全身性硬皮病(SSc)SSc以Raynaud症状及皮肤硬化为特征，呈现Scl-70等多种自身抗体的产生及肺纤维症、肾炎等全身表现的自身免疫性疾病。自身抗体产生的机制虽不十分清楚，但患者末梢血中DNαβT细胞高于健康人的5～10倍（5.2～6.4%）。异常增多的DNαβT细胞的TCRβ链仅限定在TCRBV5,BV7,BV17；越来越多的α链病例表达TCRAV24基因。对TCRAV24+T细胞的J区域结合部进行分析，健康人含有N区域均一的TCRAV24AJ18基因，检出率45～86%。而SSc则无此现象。流式分析结果表明SSc患者末梢血中DNTCRAV24+BV11+细胞（NKT细胞）比健康人明显减少，从SSc患者均一的TCRAV24AJ18+NKT细胞选择性减少看，推测NKT细胞具有抑制自身免疫反应调节性T细胞的作用。

7.2系统性红斑狼疮(SLE）SLE通常伴有面部蝶状并可导致肾炎、肝炎、肺炎及脑炎等全身性自身免疫疾患，同时伴多种自身抗体的产生。SLE患者末梢血中DNT细胞与SSc患者一样明显高于健康人。多为TCRAV24+DNT细胞。最新研究资料表明，从TCRAV24+DNT细胞的-N-J区域分析结果看，SLE患者末梢血中TCRAV24AJ18+NKT细胞减少与其AJ基因再构成后的TCRAV24+细胞的增加有关。

7.3类风湿性关节炎（RA）RA是一种伴有滑膜的增殖及破坏的进行性慢性炎症性疾患，关节局部滑膜细胞的异常增殖，浸润后的自身反应性T细胞导致自身免疫反应可能是发病病因。对滑膜浸润T细胞的TCR进行分析，证明与抗原刺激诱导有关。对RA关节内浸润DNT细胞中TCRAV24基因分析发现,TCRAV24AJ18+DNT细胞与上述自身免疫性疾病一样选择性减少，而其他具有TCRAJ的TCRAV24+DN(AJ42,AJ44)克隆性增加。用流式细胞仪对RA患者末梢血淋巴细胞进行分析，发现TCRAV24+BV11+DNT细胞减少，其中关节局部末梢血中DNNKT细胞数低下。

7.4Sjogren综合征Sjogren综合征主要表现为唾液腺及泪腺显著的淋巴细胞浸润，最终导致腺体结构的破环，呈现眼干和口干等症状的自身免疫性疾病。与SSc、SLE、RA一样，末梢血中TCRAV24+BV11+DNNKT细胞减少。

7.5胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)近来被列为自身免疫性疾病之一的是IDDM，有报告指出末梢血中的DNTCRAV24AJ18+细胞减少。IDDM动物模型NOD小鼠中未发现NKT细胞。给该小鼠植入正常小鼠的NKT细胞，能阻止糖尿病的发病。由此可见，NKT细胞参与自身免疫反应的调节是一有趣现象。
（作者：阎有功黄光华张利方）

......

功能医学（附录一）和中医的关键词就是恢复自身的内稳态，楼上的工作指出了其中的一种重要机制。

楼上报道的着眼点在于开发新的药物。其实绿色疗法（附录二）可能更加实用。例如，只要多晒太阳就可以维持自身疫苗处于正常水平，从而抵御大部分炎症性疾病。流行病学对纬度与季节效应的研究正好支持这一点。

附录一 【讨论】functional medicine(功能医学)
回复：【讨论】functional medicine(功能医学) - 蚂蚁淘论坛

附录二【科普】绿色医学 [推荐上首页]

真的吗

认真学习

人体有很多未知啊，自身免疫研究好了，也可能肿瘤等疾病就攻克了！

来到这里，才发现每天都有奇迹发生！！

认真学习

科学就是在自相矛盾中进步的！免疫学是一门新兴学科，具有较好的发展前途！希望大家多关注！

貌似中医就是依靠加强自身免疫的吧，是药三分毒，还是自己有免疫强