核苷类药物知多少...

核苷类药物知多少

核苷类药是口服的抗乙肝病毒药，核苷类药有两种：一种是核苷，另一种是核苷酸。核苷有拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦;核苷酸有阿德福韦酯。但恩替卡韦与2种“夫定”并不完全相同，“夫定”是嘧啶，恩替卡韦却是嘌呤。荆州市第二人民医院肝病科朱刚剑

核苷类药按其结构，也可分为3类： ① L-核苷类:，如拉米夫定和替比夫定；为嘧啶类②
无环磷酸盐类，阿德福韦酯和替诺夫韦；为嘌呤类，③ 环戊烷 /
烯类，如恩替卡韦。现在上市的有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦；将要上市的还有替诺福韦。这一类新的药物还在不断研发，还会有更好的药物问世。

这一类药物有共同的特点。优点是应用方便，每天服一片药就行了；安全性强，很少不良反应，几乎没有禁忌症；最重要的是抑制病毒复制的活性很强，能较快改善病情。共同的缺点是需要长期用药，随意停药可能有反弹的风险；不计划、不规范用药容易发生耐药变异。

1、拉米夫定（贺普丁）有什么特点？

拉米夫定是第一个研发出来的口服抗病毒药，已经上市10年了，治疗了上百万人，救治了无数病人，取得了丰富的经验。

在上述几种口服抗病毒药中，拉米夫定抑制病毒复制的活性居于中等水平，一年平均可降低对数的5次方（即降到治疗前的1/10万）。随着病毒水平的降低，有七成病人血清转氨酶在3个月内降至正常；自觉症状也随之改善；肝组织病变在6个月内会有明显进步。肝硬化病人的恢复要慢一些。

拉米夫定是最安全的核苷类药，价格也较适当，过去、现在和在近期内都是应用最广泛的抗病毒药物，一个月的费用约460圆。

但拉米夫定也是最容易发生耐药变异的，每年以20%的比率递增。过去由于“一花独秀”，也有过一些误导，使我国有众多耐药变异的乙肝病毒感染者，因对其他核苷类药可能会发生交叉耐药，造成治疗困难。今后如能吸取教训，使用得当，仍不失为一个好药。

2、阿德福韦有什么特点？

阿德福韦抑制病毒复制的作用稍弱，1年降低4次方，故控制病情较缓慢，1年只有半数的病人血清转氨酶正常。但阿德福韦发生耐药变异较少，只要血清病毒长期维持在很低的复制水平，就有可能较长时间稳定控制病情。

阿德福韦是我国拥有自主知识产权的新药，目前国内有多家企业生产。在多种核苷类药物中，价格是最低的（一个月的费用约430圆），而且药品价格还在不断下调中。既能解决患者问题，又不至于增添患者太多经济负担。

但要注意的是：老年病人和肝移植病人可能有潜在的肾损害，用药中要多做检查。

3、恩替卡韦有什么特点？

恩替卡韦，在已经上市和尚未上市的几种药物中，抑制病毒复制的活性最强，一年平均可降低对数的7次方，几乎是拉米夫定的100倍，对极大多数病毒水平很高的病人也能在1年左右降至不能检出。早期作用更明显，头2周就能降低2次方，对救治重症病人特别有利。在肝移植病人可用于抑制病毒复现，可长期应用预防再感染导致的移植肝排斥。

恩替卡韦在没有用过核苷类药的初治病人，耐药变异的发生率很低，对已经拉米夫定耐药的病人疗效会明显降低。最大的问题是价格最贵，一个月的费用达1100圆。

4、替比夫定有什么特点？

替比夫定是拉米夫定的同类药，而抑制病毒作用约有拉米夫定的10倍，一年平均可降低血清病毒水平6次方，约60%的病人不能检出病毒。不过这些数据多来源国外，从临床疗效来看，控制病情、HBV-DNA阴转率、变异率稍优于拉米夫定，但从统计学上来分析，没有实际意义的差别。替比夫定一个月的费用约700圆，尚没有纳入国家医保。拉米夫定效果不佳时，可以考虑换用替比夫定，但一年后的耐药率也不低于10％。

怎样正确应用这一类药物？

因为服用这类药物很方便、很安全，有些病人像用止痛片或胃病药一样，随意停停用用，血清转氨酶升高了就用，正常了就停。这样不规范的用药很少有不出问题的，过去曾经有过不少教训。必须在医生指导下，按规定的剂量服药，要定期检查，发现问题要及时处理。

但是，临床实践证实，无论是阿糖腺苷，还是随后研究出的单磷酸阿糖腺，对乙肝病毒仅具有抑制作用，停药后，病毒立即重新活动起来。更糟糕的是，这两种药物都是注射制剂，而且副作用很大，病人根本无法耐受其不良反应，更难以长期用药。 1995年，人们终于发现一种新的核苷类药物——拉米夫定，并在全世界范围内对它进行了长达5年的临床研究。人们发现，拉米夫定抗病毒作用强而迅速，对艾滋病病毒、乙肝病毒、疱疹病毒等均有明显抑制作用，而且不良反应少，可以口服，使用方便，化学结构简单，能够人工合成。因此，很快成为治疗慢性乙肝的热门药物。尽管拉米夫定用于治疗慢性乙肝后，疗效显赫，但新的问题又很快出现了。当人们使用拉米夫定治疗1年以后，一些病人出现了耐药，病情复发。医生在查找其原因后发现，病人体内“野生”的乙肝病毒在拉米夫定攻击的DNA聚合酶YMDD基因位点上出现了一些小小的变异，这种变异使病毒获得了抵抗拉米夫定的能力，发生耐药。 随后，人们加紧研究新的核苷类药物。在科学家的努力下，新的核苷类及核苷酸类药物（简称：核苷类药物）一个接一个地被研究出来。阿德福韦对拉米夫定耐药或不耐药的乙肝病毒都有效；恩替卡韦比拉米夫定对乙肝病毒的抑制作用更加强大，而且不容易发生耐药；替比夫定比拉米夫定抑制乙肝病毒的作用更强、更迅速；还有正处于临床研究中的克拉夫定、替诺福韦、恩曲西他平…… 核苷类药物大致可分为两类，即核苷类似物和核苷酸类似物。前者包括拉米夫定、恩替卡韦、恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等，后者包括阿德福韦酯、替诺福韦等。根据化学结构不同，可将这些药物分为三类：一、左旋核苷类：拉米夫定是原型，还包括其衍生物恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等，都是属于胞嘧啶核苷类似物。二、无环磷酸盐类：阿德福韦是原型，还包括其衍生物替诺福韦、普德福韦等。三、环戊烷类：恩替卡韦是原型，属于鸟嘌呤核苷类，还包括其衍生物阿巴卡韦等。结构相似的药物可能有相同或相近的耐药基因突变位点，存在一定程度的交叉耐药性；结构不同的药物可能无交叉耐药或耐药基因突变位点相差较远。这些药物的上市，在一定程度上解决了拉米夫定耐药的问题。但是，乙肝病毒并没有清除，它们还在体内拭目以待，甚至不断地玩耍花招，新的耐药病毒还会出现。人们还要不断地研究，找到更新、更好的药物，找到彻底清除乙肝病毒的新途径。 北京地坛医院蔡晧东展开