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这些来自新科学进展论文的数据显示了抗体如何连接起来将疟疾的环子孢子蛋白锁定为螺旋构象。
研究人体免疫系统如何防御疟疾的科学家发现了一种罕见的现象：抗体共同作用，与寄生虫上的脆弱点结合。
最近发表在Science Advances上的这项新研究表明，抗体共同作用可以使寄生虫细胞表面的蛋白质锁定成螺旋状构象，就像一个宽大的螺旋状螺旋状结构一样，阻止寄生虫在人类宿主中开始其生命周期。因此，防止感染。
“第一批图像非常引人注目，为我们提供了关于如何识别扩展表面肽的第一个见解，”Scripps研究教授兼该研究的通讯作者Andrew Ward博士说。“CryoEM非常适合解决这种结构，并为解决其他类似问题打开了大门。为了帮助制造有效的疫苗，我们需要了解这种通常灵活多肽的正确识别模式。”
该研究是改进最先进的疟疾疫苗(称为RTS，S)的国际努力的一部分，该疫苗已进入临床试验阶段。根据疫苗方案，候选疫苗目前有效率约为25%至50%，但每年仍有数十万人死于疟疾，研究人员正在寻找重新设计或重新配制疫苗的方法。
为此，加利福尼亚斯克里普斯研究园区的科学家正在研究人体在给予RTS，S疫苗时产生的抗体。他们对在其生命周期早期结合疟疾寄生虫并防止感染的抗体特别感兴趣 - 以及这些抗体是否模仿天然感染产生的抗体。
“如果你能阻止人类的第一阶段，你可以阻止寄生虫的整个生命周期，”Scripps Research的研究助理，该研究的共同第一作者乔纳森托雷斯说。
已知这些保护性抗体与寄生虫表面上最丰富的蛋白质疟疾的环子孢子蛋白结合，但没有人能够清楚地了解它们是如何做到的。了解这些抗体如何完成其工作可能有助于指导疟疾疫苗的设计，从而激发相同的抗体反应。这种技术被称为合理的疫苗设计。
科学家利用称为低温电子显微镜(EM)的成像技术，获得了与环子孢子蛋白结合的抗体的第一张图像。研究共同第一作者，Scripps Research研究员David Oyen博士说，他对低温EM结构所揭示的内容感到惊讶。
蛋白质的形状一直难以描绘，因为蛋白质中心的一个大的低复杂性区域由许多四个氨基酸重复组成，使蛋白质具有松软，柔韧的形状。Oyen认为抗体会像“串上的珠子”一样与这个区域结合。
相反，冷冻EM结构显示环子孢子蛋白的重复区域锁定成螺旋结构，其中11个抗体片段(Fab311)从它们的结合位点突出，其由两个重复组成，并且从细长螺旋切向辐射。
更令人惊讶的是，抗体之间的接触赋予螺旋稳定性。“就像他们将武器联系在一起形成一个更强大的复合体，”Oyen说。据科学家们所知，由于稳定的抗体间接触，这是第一次阐明环子孢子蛋白重复区域的三维结构。“这只是因为这种蛋白质的多重序列重复，这些抗体之间的接触是可能的，”Oyen说。
“这种结构非常令人兴奋 - 四个氨基酸重复序列本身已在多年前通过实验发现形成β转角，并且多重复预测为螺旋型结构，但这种结构与那些结构非常不同。它是一个非常宽而且非常细长的开瓶器，就像一个巨大的螺旋形楼梯，“Syrpps研究所的结构生物学教授Ian Wilson，综合结构和计算生物学系主任，该研究的共同作者。
本研究中显示的环子孢子蛋白抗体只是团队计划用cryo-EM成像的众多抗体之一。他们希望比较结构，看看保护性抗体是否共有任何特征。有些可能有抗体间接触，有些可能没有。
“我们想让疟疾疫苗尽可能好，”Oyen说。“我们希望我们可以利用这些低温-EM结构来设计新的或改进的候选疫苗。”
这项研究“恶性疟原虫环子孢子蛋白的Cryo-EM结构与疫苗引发的抗体通过体细胞突变的Fab间接触稳定”，还包括Scripps研究的Christopher A. Cottrell和PATH疟疾疫苗计划的C.Richter King ，PATH的疫苗创新和获取中心。
该研究得到了PATH的疟疾疫苗倡议和比尔及梅林达盖茨基金会(批准号OPP1170236)的支持。
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