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研究人员发现了一种新机制，在不到6个月内，患有双等位基因错配修复缺陷(bMMRD)的儿童会导致近20,000个突变，这可能导致广泛的肿瘤。
在复制过程中，DNA经历各种突变，在同一基因的两个等位基因上发生的突变被称为双等位基因突变。细胞通常通过聚合酶校正或错配修复从这些突变的作用中恢复，这两个过程将检测并替换新合成链中的任何错误。
然而，在患有bMMRD的儿童中，快速突变阻碍了他们修复DNA碱基错配的能力，从而引发多种脑肿瘤，淋巴瘤和胃肠道癌症的生长。这使得bMMRD相关的增长，其发病率在中东地区正在增加，这是最具攻击性的儿童癌症之一。许多患有bMMRD的儿童没有到达成年期。
由加拿大安大略省儿童医院(SickKids)的Adam Shlien和Uri Tabori领导的研究小组，包括来自黎巴嫩贝鲁特圣乔治医院大学医学中心的Roula Farah，对遗传性bMMRD儿童的癌症基因组进行了测序。他们在肿瘤细胞中发现了许多点突变，其数量超过了所有儿童期和大多数其他癌症的突变率。
当他们分析肿瘤组织时，他们发现癌细胞在编码错配修复(MMR)蛋白的基因中有突变。他们还在编码聚合酶的基因中具有二次突变，这有助于DNA复制。
数据表明，这种DNA复制错误修复系统的完全破坏导致细胞在很短的时间内迅速积聚大量的点突变。这些突变继续累积，直到达到阈值。此时，活组织检查分析显示肿瘤细胞不能超过20,000个突变的负荷。
这种高突变负荷和阈值可能是癌症的致命弱点 - 指向可能的治疗干预;例如可以通过推动它们超过这个突变阈值来杀死癌细胞的药剂。
“我们也可以[也]使用这些信息来开发新的诊断工具，以找到这些孩子，并监测他们及其家人，”Tabori说，他是该儿童医院的研究和儿科肿瘤学家的主要作者，国际主任bMMRD联盟。“我们目前正在与中东的几个中心开展临床试验，并根据这些观察结果进行新的治疗。”
研究人员希望他们的国际合作将为这种罕见综合症的治疗带来重大进步。
“重要的是，先进的基因组学和遗传学工具可以提高我们对导致癌症的突变谱的理解，并为患有bMMRD的儿童提供希望”Shlien补充说，他是SickKids的遗传学家和转化遗传学副主任。
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