当国家人类基因组研究所和国家心脏，肺和血液研究所近四年前启动了孟德尔基因组学(CMGs)计划中心时，它负责确定孟加拉国许多条件的基因组基础的雄心勃勃的任务。可能。这是一个巨大的挑战：估计有7,300种这样的病症，这种病症很少见并且通常是遗传的，通常由单个基因的突变引起。到目前为止，研究人员已经确定基因组原因只有一半左右。

个别地，罕见疾病可能只影响少数家庭。仅在美国，罕见疾病就会影响到2千万至3千万人。

由于与36个国家的500多名研究人员建立了国际合作伙伴关系，CMG研究人员在发现孟德尔病症基因方面取得了重大进展。在研究近9,000个家庭时，他们发现了470个新的，以前未知的条件，并了解了科学家之前描述的许多其他家族的发展的重要细节。

他们还发现了超过960项发现，将特定的基因组变化与疾病联系起来。这些包括之前与任何孟德尔条件无关的375。因此，他们找到了基因组学方法的答案，在许多情况下，以前没有一种疾病存在，帮助患者，家庭和医生更好地理解和管理影响他们的条件。

在7月9日在线发表于美国人类遗传学杂志的评论文章中，CMG研究人员描述了该计划的进展以及迄今为止孟德尔基因发现的广度。作者还思考了经验教训，挑战和未来的机遇。

CMG包括位于康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学医学院，西雅图华盛顿大学的中心，以及巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院和休斯顿贝勒医学院的联合项目。与具有已知孟德尔病症的家庭或CMG新描述的家庭一起工作的研究人员和医生将DNA样本提交到中心进行DNA测序 - 或者更具体地，外显子组或全基因组测序。外显子组包括基因组中的所有蛋白质编码基因。蛋白质是细胞的工作马，具有广泛的功能。全基因组测序揭示了个体的整个DNA构成。

最初，CMG调查员不确定他们的任务范围是什么。“当项目开始时，大多数孟德尔遗传学仍未被发现，”纽黑文耶鲁大学遗传学教授，医学博士，耶鲁大学首席研究员Richard Lifton博士说。“一个问题是，手头的主要任务是了解公认的孟德尔条件的遗传学，还是还有更多新的问题需要被发现和解释。从那以后，我们了解到孟德尔条件更多了人类基因组中的几乎所有基因都有可能在丢失时产生某种负面的健康影响。

华盛顿大学和CMG首席研究员，遗传医学部门主任，医学博士迈克尔·巴姆沙德说，有些人认为，孟德尔中心的成就超出预期。

“当计划于2011年启动时，科学家们持怀疑态度，”他说。“外显子组测序并没有真正进入生产管道。” 随着DNA测序成本的下降，科学家们能够将外显子组测序转化为高效，大规模的生产。“我们知道发现将取决于确定孟德尔条件，以及迄今为止已经完成的DNA收集。我们希望调查人员能够与我们合作，并且在三年内，我们已经能够检查1,000个孟德尔表型。这是非常了不起的。 “。

洞察疾病的生物学

研究孟德尔的条件和特征已经让研究人员了解了很多关于疾病生物学的知识。

“了解基因与疾病之间存在关联，使我们能够探索疾病的发展和共同途径，”利夫顿博士说。“这些是了解疾病和人类生物学的起点。”

作者描述了一个先前未被认识的途径的一个这样的例子，其调节盐重吸收和肾脏中钾分泌之间的平衡。通过研究以罕见的孟德尔高血压形式突变的基因揭示了该途径，其中肾脏不能调节盐的重吸收和血液中的平衡。

许多孟德尔性状具有高度遗传异质性，这意味着数百种基因的突变可能导致类似的疾病。在某些情况下，特定的基因突变可能会导致一个家庭成员的病情，而对另一个家庭成员的影响较小。“这意味着任务的规模大于想象，”利夫顿博士说。“必须对数千个家庭进行研究，以提供明确的证据，证明单个基因突变是造成病情的原因。”

还有“表型扩展”的概念。在这种情况下，无关的个体似乎有不同的疾病，但实际上具有相同的孟德尔条件。大型DNA测序研究使CMG能够发现数百个“扩展”先前描述的孟德尔病症的表型或物理特征的个体。

CMG研究还揭示了孟德尔条件可以遗传的新细节。

“基因组方法如全外显子组测序有助于描述新的遗传方法，包括遗传和混合表型的双基因(两个基因)模型，”Jim Lupski博士，医学博士，D.Sc.，Cullen分子教授和人类遗传学，共同作者和Baylor-Hopkins CMG的首席研究员。遗传性遗传涉及两种遗传性遗传变异，它们相互作用导致单一疾病。CMG研究人员发现，一小部分患有已知疾病的患者实际上可能患有不止一种疾病，他们称之为“多孟德尔”或“混合表型”。

CMG科学家还发现了导致两种或多种不同条件的基因突变的例子。Lupski博士说：“有时基因突变或变异导致一种疾病，而同一基因中的不同突变会导致不同的疾病。”

此外，“该领域已经发现了导致孟德尔疾病的重新或新的突变的重要作用，”共同作者，约翰霍普金斯大学医学院McKusick-Nathans遗传医学研究所所长David Valle博士说。和Baylor-Hopkins CMG首席调查员。这些是不遗传的基因突变。“家里没有其他人患有这种疾病，因为父母或孩子都有新的突变。”

研究人员发现，在识别和理解孟德尔疾病的基因组学方面存在许多挑战。“这些中心将继续取得成功的唯一途径将是全球范围内广泛的合作，以及临床医生和家庭继续共享数据，”Bamshad博士说。

Lupski博士表示，需要更好的方法来表征拷贝数变异(CNV)，这是细胞中基因的异常数量，以及基因结构的变异，所有这些都可能导致孟德尔条件。Lifton博士想知道基因组的非蛋白质编码区对孟德尔病的潜在影响。“关于调节基因活动的非编码元素的突变会对疾病产生多大影响，这仍然是一个悬而未决的问题，”他说。

环境触发因素对孟德尔疾病的影响是另一个研究成熟的领域。利夫顿博士说，某些职业，如采矿或农业，或吸烟等生活方式的选择可能会导致患有疾病的个体患有疾病，这种疾病不会表现为孟德尔病症。

“我们正处于对疾病遗传和发展的新解释的门槛，”Lupski博士说。“这些发现将有助于推动精准医学的新进展，并开辟新的研究领域。”