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基因编辑正在彻底改变生物科学研究领域，并为人体“删除”疾病带来了巨大希望。桑迪亚国家实验室正在努力使这项技术更安全，并确保有一天它可以被送到人体而不会引发不利的免疫系统反应或引起其他不良副作用。桑迪亚生物化学家Joe Schoeniger解释说，基因编辑技术是基于细菌与试图攻击它们的病毒之间的“数十亿年的军备竞赛”。
使用称为Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats或CRISPR 的系统，细菌可以保存入侵的病毒DNA 。该系统可帮助细菌识别病毒，使其在重复攻击时返回。CRISPR系统产生Cas9，一种与有害病毒DNA结合的酶，然后切割并破坏它。
这种细菌防御系统可以编程。科学家们可以将CRISPR-Cas9送到一个精确的位置来改变特定的DNA位。
改变DNA的能力是有用的，特别是在处理遗传疾病时，但DNA的改变目前是不可逆转的。使用现有技术可能会导致意外，危险和永久的副作用。它可以在错误的地方切割基因组(即具有脱靶效应)，可能导致疾病。
此外，CRISPR-Cas9需要将载体递送到人体细胞中。通常，该载体是与称为腺相关病毒的普通感冒相关的病毒。桑迪亚病毒学家奥斯卡·内格雷特认为，大多数人在某些时候已经接触过这种病毒株。这意味着人们可以快速制造针对它的抗体，使其成为一次性使用的治疗方法。Negrete解释说，即使是第一次使用，患者也可能有免疫反应。需要新方法使得治疗能够在必要时多次成功使用。
控制CRISPR
为了能够控制CRISPR技术并在不引起永久性DNA变化的情况下使用它，国防高级研究计划局创建了安全基因计划。
在安全基因资助下的一项工作是由加利福尼亚大学伯克利分校的Jennifer Doudna实验室与桑迪亚以及旧金山加州大学合作领导的一项耗资250万美元，为期两年的项目。Doudna是CRISPR开发的先驱。如果早期的研究富有成果，DARPA可以将这项工作再延长两年，总计达到四年500万美元。
病毒擅长改变其DNA并产生新的抗CRISPR蛋白以阻断细菌免疫系统。这是细菌病毒“军备竞赛”的另一面。这些蛋白质可以起到解毒剂的作用，如果需要，可以关闭基因编辑器。
Safe Genes团队利用这些蛋白质开发出可以控制CRISPR脱靶效应的抑制剂。Schoeniger说，如果需要给予一剂基因编辑器，可以接着使用一剂抑制剂将其关闭，从而最大限度地减少可能发生脱靶效应的时间。
重新装修货物
这个安全基因项目建立在桑迪亚正在进行的工作的基础上，该项目还专注于使用基因编辑来对抗传染病。
通常，CRISPR系统以DNA为目标，但桑迪亚一直在与Doudna团队合作创建一个以RNA为目标的CRISPR系统。Negrete说，直接攻击病毒RNA可能对大多数生物安全问题的病原体有效。
已经存在靶向RNA的CRISPR系统，但是这些系统导致一般的RNA降解。这种新的RNA靶向系统可以影响特定的人或动物RNA，包括已知编码有助于病毒感染的蛋白质的RNA。“有些蛋白质是入侵者的已知门户，”Negrete解释道。“如果你通过它们的编码RNA敲除这些蛋白质，病原体就无法进入你的细胞，你也没有对你的基因组做任何永久性的改变。”
开发安全的CRISPR应用
对于Safe Genes项目，Sandia将测试针对各种病毒的RNA靶向CRISPR技术。Sandia团队将将CRISPR传播给感染各种RNA病毒的哺乳动物细胞，包括埃博拉和裂谷热病毒，这些病毒会引起出血热等症状。然后他们将测量治疗后细胞中剩余的病毒水平。“理想情况下，我们希望将病毒水平降至零。如果不是，则必须修改CRISPR技术，”Negrete说。
此外，加州大学旧金山分校的团队正在开发CRISPR衍生技术转基因和关闭不编辑DNA。对于该应用，该团队正在利用CRISPR进行靶向DNA甲基化。DNA甲基化是基因表达调节的非破坏性机制，其在整个哺乳动物生命周期中自然发生。
Negrete相信这项工作如果成功，将代表病毒学的一次巨大飞跃，因为新的CRISPR技术将以多种方式攻击疾病。目前，疫苗靶向单一病毒株。桑迪亚的安全基因项目正致力于针对所有病毒株的解决方案，以及寻找修复受感染宿主和人类细胞的方法。“为每一个虫子创造新的治疗方法很麻烦，对于迅速应对新出现的威胁是不可行的。对每一种出现的菌株以及所有相关病毒进行一次治疗 - 这是一个更好的策略，”Negrete说。 。“这就像用铅笔橡皮擦消除一个字母到达控制-A并删除整个段落的跳跃。”
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