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St. Jude儿童研究医院的科学家已经发现了一种新型结构，它可以帮助酶通过像细胞膜表面的船一样摆动来解决具有挑战性的生物学问题。这一发现提供了生命在分子水平上如何运作以及未来抗生素可能的新目标的一瞥。该研究本周作为Nature Structural and Molecular Biology的在线出版物出现。该研究的重点是一系列膜蛋白，这些蛋白质存在于最简单到最复杂的生命形式中。
研究人员知道，这种蛋白质在细菌中称为溶血磷脂酸酰基转移酶或PlsC，对于组装作为细胞膜主要成分的磷脂分子至关重要。科学家们也知道酶在生产过程中的作用是将一个分子从亲水的(亲水的)细胞质中附着到膜中富含油脂(疏水)的不完全磷脂中。在这项研究中，研究人员确定了PlsC如何完成这一壮举。“我们都知道石油和水不会混合。科学家们已经被这个酶家族如何弥合这种鸿沟所困扰，”圣犹达传染病部门成员Charles Rock博士说。他和圣乔德结构生物学系的成员Stephen White，D.Phil。领导了这项研究，并且是该研究的共同对应作者。怀特说：“其他研究人员试图根据现有的跨膜蛋白结构对这一过程进行建模，这些模型对于这项任务没有意义。”
为了解酶的成功，怀特和他的结构生物学同事从一种生活在高温下的细菌中结晶出一种热稳定的PlsC。蛋白质结构 - 来自实验室实验和分子动力学模拟的证据支持 - 引导研究人员采用该解决方案。
“事实证明，大自然设计了一种非常聪明的'船'，解决了这方面的拓扑问题，可能还有数千种其他类似的蛋白质，”洛克说。“这种蛋白质看起来就像我们以前看不到的一样;但是包括人类在内的每一种生物都含有这些蛋白质。”
跨膜蛋白通常穿过膜并在膜的任一侧延伸。通过研究构成PlsC的氨基酸并评估其他线索，St。Jude研究人员确定PlsC不能采用这种结构。相反，PlsC晶体结构显示出一种船形分子，其在磷脂双层的表面上航行而不是延伸穿过膜。
与船舶的稳定龙骨一样，研究人员报告称PlsC具有延伸到细胞膜内部的疏水部分。这将酶锚定在膜中，使PlsC直接进入其部分完成的磷脂底物并产生用于细胞膜生长的成熟磷脂。PlsC还具有亲水性片段，其延伸到胞质溶胶中以进入水溶性底物。
通过突变PlsC，研究人员证实了蛋白质是如何锚定在细胞膜中的，并且从细胞质中选择了正确的酰基。“不同的细菌使用不同的酰基链来控制膜的动态，”怀特说。“在原子水平上，蛋白质结构产生两条隧道，作为两个基板在化学魔法发生的PlsC活性位点相遇的通道。一个底物从膜进入第一个隧道，可溶性酰基从另一端停靠在第二条隧道里。“
通过改变细菌PlsC以改变第二个隧道的长度，研究人员表明其长度精确地确定了选择哪个酰基用于反应。“隧道的作用就像一把尺子，选择适合隧道的正确酰基，以创造所需的膜特性，”洛克说。
在St. Jude超级计算机上运行的分子动力学模拟证实了研究人员关于PlsC如何发挥作用并履行其作用的假设。“该结构提供了一种前所未有的建筑解决方案，并且通过类似蛋白质的微小变化用于催化细胞膜内的各种生化反应，”Rock说。
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