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一种化学化合物的发现阻止了一小部分蛋白质的产生，同时保持了一般蛋白质的产生不变，这表明一种新的药物搜索策略：在它们被制造之前找到针对不需要的蛋白质的化合物。今天许多针对癌症或心脏病的疗法都是单克隆抗体，可以结合并阻止细胞外的蛋白质。免疫治疗检查点抑制剂，例如Yervoy，阻断抑制蛋白，例如，释放免疫系统以攻击癌症。但单克隆抗体对所有蛋白质无效，不能进入细胞，必须通过注射递送。
今天在PLOS Biology期刊上发表的一篇论文中，加利福尼亚大学伯克利分校和辉瑞全球研究与发展部的研究人员发现了一种能够阻止LDL(低密度脂蛋白)特异性蛋白质生成的小分子。通过仅停止产生该蛋白质的核糖体来进行转换。核糖体是一种大型的通用分子机器，它将信使RNA形式的遗传指令转化为用于构建细胞的蛋白质，负责细胞管家的酶，以及在细胞内和细胞间携带信息的激素。
当口服给大鼠时，小分子降低了LDL胆固醇水平，就像他汀类药物一样，但是通过不同的机制：通过降低蛋白质PCSK9的产生。
虽然已知红霉素等抗生素可以阻止核糖体，但它们阻止了大多数蛋白质的产生，Jamie Cate说道，他是加州大学伯克利分校和细胞生物学和化学教授以及劳伦斯伯克利国家实验室的一名教师科学家。
在这种情况下，化学物质仅在它产生蛋白质PCSK9时才会使核糖体停止，而在体内产生的成千上万种蛋白质中还有几十种其他蛋白质，如一种称为核糖体分析的相对较新的技术所示。
“PCSK9就在我们开始的地方。现在我们可以考虑如何推出其他小分子，这些小分子打击了以前没有人能够瞄准的蛋白质，因为它们可能有松软的部分，或者它们没有角落或裂缝，你可以绑定一个小分子来抑制它们，“凯特说。“这项研究表明，我们可能首先能够阻止蛋白质的合成。”
凯特怀疑当前研究中的小分子，一种多环氯化化合物，可以作为模板，就像一个可以加工打开特定锁的钥匙坯。“我们现在有了这个关键的空白，我们可以通过多种不同的方式进行切割，以尝试在多种不同疾病状态下追踪不可摧毁的蛋白质，”Cate说。“没有人真的认为以前是可能的。”
使核糖体失速
辉瑞实验室通过活细胞筛选发现了一种小分子，这种化合物降低了蛋白质PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9)的产生，后者调节LDL受体的再循环。众所周知，敲除这种蛋白质会降低血液中的LDL胆固醇水平，即所谓的坏胆固醇，可能会降低患心血管疾病的风险。PCSK9抑制剂(主要是单克隆抗体)实际上比已知的他汀类药物更能降低LDL，尽管它们必须注射到血液中。
当化学物质发挥作用于核糖体时，辉瑞公司药物化学副总裁Spiros Liras与核糖体功能和翻译领域的领导者Cate和Jennifer Doudna进行了接触，以通过加州大学伯克利分校的加州研究所建立合作关系。为定量生物科学(QB3)进一步研究选择性和作用机制的问题。Cate还是加州大学伯克利分校RNA系统生物学中心主任，而Doudna是分子与细胞生物学和化学教授，霍华德休斯医学研究所研究员和创新基因组学研究所执行主任。
“辉瑞公司为合作带来了深厚的知识和资源，包括基础细胞生物学，疾病相关专业知识，化学生物学和药物化学，”Liras说。“我们的目标是建立强大的跨机构合作，这将与UC Berkeley在核糖体生物化学和结构生物学方面的优势相结合，从而补充我们在药物发现方面的优势。”
在PLOS生物学论文中，辉瑞公司的Cate，Robert Dullea及其在加州大学伯克利分校和辉瑞公司的团队描述了这种药物如何与核糖体相互作用以阻止蛋白质的产生。
根据Cate的说法，核糖体将氨基酸组装成隧道内的链条，该隧道在末端开始从隧道中伸出之前可容纳约30至40个氨基酸。所研究的化学物质似乎与核糖体中该通道内生长的蛋白质的特定氨基酸序列结合，并使它们扭结足以阻止进入隧道，停止蛋白质合成。
“我们发现停滞的蛋白质太短而不能粘在核糖体外面，”凯特说。“所以我们认为这种化合物实际上是在隧道中捕获这条蛇状链，这是蛋白质的起始部分 - 不是完全阻塞隧道，而只是部分阻断它，以防止这种特殊蛋白质进入的方式去“。
虽然尚不清楚受影响的二十几种蛋白质的共同之处是什么使得它们容易被小分子阻滞，但Cate认为这些发现是核糖体停滞可以非常具体地发生的明显证据，大多数研究人员认为不太可能。
“我们认为，我们现在已经充分理解了我们已经掌握的机制，以更广泛地探索这种生物学的相关性，”凯特说。
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