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药物反应和不良反应的风险受到遗传性和获得性的药物吸收，分布，代谢和排泄的个体间差异的影响。这导致不同受试者对药物的反应以及他们患副作用的程度存在很大差异
迄今为止，用于常见遗传变异的药物基因组生物标志物已被用作药物开发和临床中的工具，用于患者分层和预测个体患者的特定药物代谢和反应。然而，遗传编码的变异性远高于这些生物标记物可预测的变异性。
在双胞胎研究中明确说明了这一点，该研究表明，两种不同的常用处方药的药代动力学中只有40-45%的遗传变异性可以用已知的常见突变来解释。我们和其他人的研究表明，患者特异性罕见突变是这种无法解释的遗传性的重要原因，并且可能解释了药物反应中总体个体间变异的20-40%。
因此，需要更全面地利用患者遗传信息的工具，以进一步个性化药物治疗。这种方法应该主要考虑影响特定患者的代谢和对给定药物的反应的所有突变，这需要关于患者基因组构成的信息。
虽然新测序方案的开发和测序成本的快速降低大大减少了这种方法的技术障碍，但主要问题是如何将这些信息转化为特定的临床建议。我们如何知道数百个已识别的突变中哪一个导致功能变异并且对特定药物治疗很重要?
在最近发表于人类基因组学的文章中，我们分析了208种不同基因的序列差异，这些基因对药物代谢，转运和反应(药物基因)的变异性有影响。通过分析来自超过60,000个个体的外显子组测序数据，我们发现药物遗传学结构非常复杂，每个个体平均包含41个功能变体;罕见变种占其中的11%。
罕见变异体的相对重要性是高度基因和药物特异性。虽然一些基因的功能变异性受少数高频变异的控制，但罕见的变异体占超过一半的药物基因的整个遗传编码变异性。此处缺乏对调节区突变的分析，据估计，基于CYP基因的变异等位基因数量约为1-2%。
使用专门为药物基因开发的计算预测框架，通过分析具有> 90%灵敏度和特异性的药物遗传变异的高质量实验数据，分析突变的功能影响。
我们指出使用五种不同的常用处方药，罕见的外显子变体占其代谢中不明原因的个体间差异的很大一部分。重要的是，这些分析表明，基于下一代测序的方法与计算变异解释相结合可以改进个性化药物反应预测，并激励在临床试验中对该概念的测试。
总之，显而易见的是，我们可以以合理的准确度预测药物遗传学突变的功能，允许得到与给定药物治疗相关的所有基因的个性化活动评分。应将每个基因中的所有功能性突变归纳为基因功能评分，而不是单个SNP变异。重要的是，基于这些基因功能评分与其他患者特异性因素的组合，我们可以在药物和剂量的选择方面制定最有益的药物治疗。
在未来，我们预计序列数据将被预先获得，从而促进其临床实施。这将导致更安全，更有效的药物治疗，改善公共卫生，并降低药物治疗的社会成本。
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