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研究人类免疫系统如何抵御疟疾的科学家们发现了一种罕见的现象:抗体共同作用，与疟原虫上的一个脆弱点结合。最近发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的这项新研究显示，抗体共同作用可以导致寄生虫细胞表面的一种蛋白质将其锁定成螺旋形，就像一个宽螺旋，阻止寄生虫在人类宿主体内开始生命周期，从而保护其免受感染。
斯克里普斯研究所的研究教授、通讯作者安德鲁·沃德博士说:“第一批图像非常了不起，让我们第一次了解了如何识别扩展的表面肽。”“CryoEM非常适合解决这个结构，并为解决其他类似的问题打开了大门。”为了研制出一种有效的疫苗，我们需要了解抗体识别这种典型的柔韧肽的正确模式。
这项研究是一项改进最先进的疟疾疫苗RTS,S的国际努力的一部分，这种疫苗已经在临床试验中。目前候选疫苗的有效性取决于疫苗方案，约为25%至50%，但由于每年仍有数十万人死于疟疾，研究人员正在寻找重新设计或重新配制疫苗的方法。
为了做到这一点，加州斯克里普斯研究中心的科学家们正在研究人体在接种RTS,S疫苗时产生的抗体。他们特别感兴趣的是在疟原虫生命周期早期与之结合并保护其免受感染的抗体——以及这些抗体是否与自然感染产生的抗体类似。
“如果你能阻止人类的第一阶段，你就能阻止寄生虫的整个生命周期，”斯克里普斯研究中心的研究助理、该研究的第一作者之一乔纳森·托雷斯(Jonathan Torres)说。
已知这些保护性抗体可以与疟原虫表面最丰富的子孢子周围蛋白结合，但还没有人能够清楚地了解它们是如何做到这一点的。了解这些抗体如何发挥作用可能有助于指导疟疾疫苗的设计，从而引发相同的抗体反应。这种技术被称为合理的疫苗设计。
利用一种称为低温电子显微镜(EM)的成像技术，科学家们获得了第一张与环孢子虫蛋白结合的抗体图像。这项研究的第一作者之一，斯克里普斯研究所的研究员大卫·欧恩博士说，他对低温电子显微镜的结构所揭示的东西感到惊讶。
蛋白质的形状一直难以描绘，因为在蛋白质的中心有一个很大的低复杂性区域，由许多4个氨基酸重复序列组成，使蛋白质具有松软、灵活的形状。Oyen认为抗体会“像串珠一样”与这个区域结合。
相反，cryo-EM结构显示，孢子虫周围蛋白的重复区域被锁定为螺旋结构，11个抗体片段(Fab311)从结合位点伸出，由两个重复序列组成，并从拉长的螺旋中切向外辐射。
更令人惊讶的是，螺旋稳定性是通过抗体之间的接触而获得的。Oyen说:“这就好像它们把手臂连在一起形成了一个更强大的综合体。”据科学家们所知，由于抗体间接触的稳定，这是首次阐明了环子孢子蛋白重复区域的三维结构。Oyen说:“正是因为这种蛋白质上的多重重复序列，这些抗体间的接触才有可能发生。”
“这个结构非常的四个氨基酸重复序列本身已经实验发现许多年前形成beta-turn和多个重复预测螺旋式结构,但这种结构非常不同于那些,因为它是一个非常宽,非常细长螺旋像大旋转楼梯,”伊恩·威尔逊说DPhil,汉森的结构生物学教授斯克里普斯研究综合结构与计算生物学系主任，该研究的共同通讯作者。
在这项研究中显示的带有环孢子虫蛋白的抗体只是该团队计划用cryo-EM成像的众多抗体之一。他们希望比较结构，看看保护性抗体是否有共同的特征。有些可能有抗体间接触，有些可能没有。
“我们想让疟疾疫苗尽可能的好，”Oyen说。“我们希望能够利用这些低温电子显微镜结构来设计新的或改良的候选疫苗。”
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