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由卡内基梅隆大学和耶鲁大学科学家开发的下一代基因编辑系统使用简单的IV治疗成功治愈了活体老鼠的遗传性血液病。与流行的CRISPR基因编辑技术不同，新技术可以应用于活体动物，并显着减少不需要的脱靶基因突变。Nature Communications报道的研究结果提供了一种新的治疗方法，通过针对造血干细胞中的缺陷基因来治疗血液的遗传性疾病，如β地中海贫血和镰状细胞病。
该新型系统依赖于最先进的肽核酸(PNA)分子，这是一种合成核苷酸技术，是卡内基梅隆核酸科学与技术中心(CNAST)的先驱。“我们开发了一种系统，使用FDA批准的纳米颗粒来提供我们的PNA分子以及供体DNA来修复活小鼠中的故障基因。这在CRISPR中尚未实现，”Carnegie Mellon化学教授Danith Ly说。梅隆理工学院和PNA化学专家。
像CRISPR这样的基因编辑技术依靠DNA切割酶切割目标位点的开放DNA来编辑特定基因。这个问题是双重的。首先，酶很大，因此难以直接给活体动物服用，因此科学家通常会去除细胞，在实验室中对它们进行治疗，然后将它们放回体内。其次，一旦进入细胞内，酶就可以在原始基因靶标以外的位置不加选择地切割DNA。
新的卡内基梅隆/耶鲁系统避免了这两个问题。新系统由含有PNA的生物相容性纳米粒子，小纳米级合成分子组成，其中蛋白质样骨架与DNA和RNA中的核碱基结合。PNA设计用于打开双链DNA并以高度特异的方式结合在靶位点附近而不切割任何东西。并且PNA很容易适应纳米粒子递送系统，这是FDA批准的并且已经用于治疗人类的神经退行性疾病。
在最新的研究中，Ly和前研究生Raman Bahal设计了一种PNA来针对β地中海贫血症中的功能失常基因，这是一种减少血红蛋白产生的血液疾病。血红蛋白减少导致全身缺氧，这可能导致许多问题，包括皮肤苍白，虚弱，疲劳和更严重的并发症。
研究人员与耶鲁大学的Peter Glazer团队一起，将纳米颗粒与PNA结合起来，这是一种编码功能性血红蛋白亚基β(HBB)基因序列的DNA供体链，以及一种增强基因编辑的干细胞因子。当PNA与DNA中的靶位点结合时，它形成PNA-DNA-PNA三链体，留下被置换的DNA链。这种复合物的形成使供体DNA能够与附近的错误DNA位点结合。总之，这种改变的螺旋结合细胞自身的DNA修复途径来纠正发生故障的HBB基因。
除了在实验室中测试小鼠和人骨髓干细胞系统之外，研究小组还将全负荷纳米颗粒静脉内给予β地中海贫血的小鼠模型。结果显示，在治疗后数月，造血干细胞中基因编辑成功率高达7%，血红蛋白水平升高。与仅产生0.1%成功率的典型基因编辑方法相比，这显着增加。
“效果可能只有7%，但这是有效的，”Ly说。“在这种特殊疾病模型的情况下，您不需要进行大量修正。您不需要百分之百地看到表型恢复正常。”
据研究人员称，这项工作为基因编辑提供了两项关键进展。首先是PNA本身。Ly使用下一代PNA化学来设计一种称为γ-PNA的PNA分子，侧链上带有聚乙二醇基团。这项创新使PNA具有水溶性和生物相容性，这意味着它不会以非特异性方式与蛋白质和其他生物分子结合。另外，聚乙二醇基团的特定立体化学将PNA预组织成右旋螺旋基序，使其更容易与DNA结合。第二个进展是发现干细胞因子的添加促进了基因编辑的增加。
Ly承认，如果没有CNAST同事的支持和贡献，以及DSF慈善基金会的慷慨资助，“这使得他能够自由地创新和追求深远的科学问题，例如发展，这样的工作是不可能实现的。有朝一日能治愈遗传性疾病的分子疗法。“
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