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为了捕捉神话中怪物的威胁，圣诞老人驯鹿的狂乱，或者超级无敌宠物狗的奇想，动画师们对静态图像进行了排序，这些静态图像只是在图像之间移动了一点点。类似于这种动画技术，被称为粘土动画或定格动画摄影，现在已经被用来详细描述大型dna结合蛋白复合物，转录因子IID (TFIID)的变形方式。TRIID不是由粘土制成的，但它是弯曲的，甚至是松软的，而且它比一般的龙有更多的活动部件。
加州大学伯克利分校的科学家最近利用低温电子显微镜(cryo-EM)捕捉到了清晰的TFIID快照。这些快照，科学家说，包括人类TFIID单独和启动子结合的不同阶段的图像。结合他们的低温电子显微镜工作，化学交联质谱数据和生化重建，科学家确定了TFIID的完整结构和复合物的功能构象景观。
这些发现很有价值，因为TFIID对于将基因转录成RNA至关重要，而RNA将被用作制造蛋白质的蓝图。除了增进我们对TFIID如何翻译(有时无法翻译)我们基因组的操作指令的理解之外，这些发现还可以帮助药物设计者开发出干预分子结构变化的药物。这些药物可以改变致病基因的表达。
加州大学伯克利分校研究小组的工作细节发表在《科学》杂志上，文章题为《人类TFIID的结构和TBP加载启动子DNA的机制》。文章提出了TFIID复合体的五种不同的结构状态。“我们的研究，”这篇文章的作者写道，“导致了一个TFIID和TFIIA将TATA-box结合蛋白(TBP)加载到启动子上的机制模型，并为TFIID如何与染色质结合、如何对转录激活因子作出反应以及如何作为起始前复合物(PIC)组装的支架提供了见解。”
“这些结构给你潜在的合理设计小分子干扰正常功能的,因为现在我们没有一个单独的结构,我们有很多结构,这是更加强大,因为我们可以针对我们现在看到的运动,”伊娃诺加利斯说,博士,这项研究的资深作者、加州大学伯克利分校的分子和细胞生物学教授和教师在劳伦斯伯克利国家实验室的科学家。
你坚持药物以及如何使药物运营高度依赖于这些结构的瞬态特性,这是我们意识到只有最近,”罗伯特Tjian博士说,加州大学伯克利分校的分子和细胞生物学教授发现TFIID并一直从事分子他职业生涯的大部分时间里,虽然他并不是一个新论文的作者之一。“因为这些分子在四处移动，而且它们的结构非常复杂，传统药物的发现永远无法揭示发生了什么。”诺加利斯博士的结构将会改变这一点。这有可能打开可下药目标的宇宙。
TFIID是一种由十几种不同的蛋白质聚集而成的蛋白质，这些蛋白质位于启动子上，启动子是DNA的一个区域，控制附近基因的转录。一旦这一点得到证实，它就会开始招募其他数十种蛋白质，然后这些蛋白质开始沿着基因棘轮化，利用DNA序列作为模板，生成一种互补的RNA序列，称为信使RNA (messenger RNA)。然后它从细胞核进入细胞体内，在那里它被其他分子机器翻译成蛋白质。
“TFIID可能是所有人试图解决的最困难的结构，因为它体积庞大，而且高度灵活，”Tjian博士说。“你能看到这些非常灵活的结构的唯一方法是通过低温电子显微镜，诺加利斯博士现在可以冷冻所有这些不同的灵活状态，并描述运动。”
Cryo-EM涉及到将含有数百万个分子副本的液滴以任何可以想象的方向冷冻，并使用电子显微镜结合图像来确定其三维形状，从而确定其结构。因为TFIID在与DNA结合并准备转录基因的过程中有很多活动的部分，平均所有冷冻的位置会产生一个模糊的图像。
诺加利斯将TFIID之前的成像努力(包括她自己近20年前的尝试)比作在球场上给足球队拍照，并对所有球员的动作取平均。其结果是一个头部和四肢模糊的人类躯干。
现在，多亏了帕特尔两年多的高强度工作和更响亮的声音，我们有可能捕捉到更高分辨率的图像，类似于区分前锋的腿踢、守门员的手挡和后卫的头球。
她说:“想象一下，你有一幅场上22名足球运动员的图像，你要把他们组合成一个整体，你可以称之为‘普通足球运动员’。”“它看起来会像一张模糊的图片——你几乎看不出它是人形的，也看不出它有某种运动，但你不会意识到玩家之间存在差异。”
改进后的图片是伯克利实验室同事开发的更好的检测器的结果，它稳步改进了计算机算法，可以分析检测器收集的大量数据。这帮助诺加利斯博士和她的团队确定了TFIID分子的五个不同结构。
“它们跨越了整个结合序列:在与DNA结合之前，最初与启动子结合，然后在它再次确认这是正确的位置和最终状态之后，再结合，”诺加利斯博士说。她和她的同事继续推进cryo-EM的极限，希望在其他转录蛋白落在TFIID上完成转录过程后，确定其三维结构。
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