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表观遗传调控因子可以调节基因的开启和关闭，这是一种具有吸引力的抗癌靶点，但这种策略在体内是否有效尚未得到证实。对小鼠的研究由波士顿儿童医院的研究人员团队现在表明,阻止一个后生regulator-a组蛋白甲基转移酶称为G9a-which肺癌被认为代表一个有前途的目标有相反的效果,并提高了癌症干细胞的数量,或肿瘤细胞增殖(tpc)驱动癌症恶化。他们的研究还发现，抑制g9a调控基因可以抑制小鼠体内的TPCs，从而减少肺肿瘤的发生。
“人们观察了肺部肿瘤的细胞系，发现它们对抑制G9a的药物很敏感，”研究人员发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的第一作者塞缪尔·罗博瑟姆(Samuel Rowbotham)博士说。“一般来说，这些药物会减缓肿瘤细胞的生长，甚至杀死它们。但是我们发现这些药物也使存活的肿瘤细胞更像干细胞。我们预测这会促进疾病的发展，这就是我们所看到的。
该研究小组的论文题为《H3K9甲基转移酶和去甲基化酶控制肺癌细胞增殖和肺癌进展》。
作者解释说，表观遗传调控因子是指在控制干细胞或祖细胞行为和描绘细胞命运方面发挥关键作用的染色体修饰或染色体相互作用蛋白。这些蛋白在癌症中经常被放大、突变或失调，在肿瘤的发展中起着关键作用。G9a (Ehmt2)和Glp (Ehmt1)是在组蛋白H3赖氨酸9 (H3K9)上添加甲基的组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferases, HMTs)，已知它们参与调控胚胎干细胞分化。研究还发现G9a与癌症有关，并且这种酶在各种肿瘤类型中发生突变。“大多数研究将G9a描述为一种致癌基因，发现G9a具有促增殖和促上皮间充质转化(pro-EMT)功能，”该团队指出。“这些结果促进了G9a/Glp化学抑制剂的开发，希望它们能被用作抗癌疗法。”
波士顿儿童医院团队的研究表明，阻断G9a可能会产生预期的相反效果，实际上会促进癌症的生长。对腺癌细胞系的初步研究表明，G9a治疗使细胞变得更像干细胞。
研究小组随后将癌症干细胞移植到小鼠体内，并跟踪肿瘤的生长。他们发现，与接受功能G9a细胞移植的动物相比，接受G9a基因被敲除细胞的动物更容易发生肺肿瘤和转移。进一步的研究表明，缺乏G9a与TPCs数量增加有关。研究人员写道:“这些结果表明，G9a的缺失通过增加肿瘤中TPCs的比例，促进肺腺癌的进展和转移。”
G9a在人肺腺癌中并不常见突变，但研究小组分析了数百名腺癌患者的数据后发现，G9a表达水平越高，10年生存率越高。有趣的是，他们还发现，KDM3A(一种赖氨酸去甲基化酶，KDM)的高表达与10年生存率降低有关。
当他们沉默小鼠腺癌细胞中的KDM3A基因并将这些细胞移植到小鼠体内时，小鼠的肿瘤发生率低于对照组。与对照组相比，用KDM3A抑制剂治疗携带腺癌的小鼠也能有效地降低肿瘤生长，“这表明通过抑制H3K9me KDM靶向TPCs可能是一种有效的肺腺癌治疗方法。”
尽管癌症干细胞还没有在人类腺癌中被识别出来，研究负责人Carla Kim博士认为这些发现值得继续研究，特别是考虑到2017年一项研究的一系列证据表明去甲基化酶抑制剂可以杀死患者肿瘤中耐化疗的细胞。
她说:“即使我们不能确定人类患者的癌症干细胞，洛博瑟姆博士的工作表明，你可以从在小鼠模型中研究癌症干细胞开始，确定可能具有临床重要性的靶点。”“这显示了找到癌症敏感分子的重要性。”在腺癌中，去甲基化酶抑制剂比甲基转移酶抑制剂更有用。
该小组设想了一种针对腺癌的治疗策略，该策略首先针对大部分癌细胞，然后使用一种针对癌症干细胞的治疗方法。
作者总结说:“我们的数据表明，下调G9a可促进TPCs，导致疾病进展、转移和更糟糕的临床结果，从而提高了对使用G9a抑制剂的警惕，尤其是对肺癌治疗。”“通过研究代表少数肿瘤细胞的TPCs的表观遗传依赖性，我们的工作揭示了一种潜在的治疗晚期肺癌的新干预方法。”
他们认为他们的结果与之前的研究不一致的原因可能是因为之前的研究主要是在细胞系中进行的。“早期的研究没有发现癌症干细胞仍然存在，当你用这些药物治疗时，它们的数量会更多，”金博士说。“因为它们只是肿瘤的一小部分，任何影响它们的东西都很容易被忽略。”
研究人员继续说，研究结果还强调了在寻找新的抗癌疗法时选择最佳细胞模型的重要性。“主要基于细胞系或整个肿瘤的研究表明，G9a是致癌的，是表观遗传学治疗的良好靶点，但我们从分析不同肿瘤群体入手，得出了截然不同的结论。”我们认为，分析新疗法对不同肿瘤群体的影响，特别是对最具致瘤性的干细胞，将是非常有益的。这可能会提高临床试验的成功率，从而降低为患者带来新的癌症疗法的成本和时间。
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