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来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一组研究人员揭示了DNA中调节序列的结构如何被包装在细胞中。“这项工作有助于更好地理解基因序列所谓的增强子在我们的DNA中起着控制基因活性的作用，”资深作者Ken Zaret博士说，他是细胞与发育生物学教授和再生医学研究所所长。该研究结果发表在本周的Molecular Cell上。
增强子影响哪种基因在每种类型的细胞中“开启”或“关闭”，并且还控制每种基因被激活的程度。这种控制水平最终决定了响应特定生理条件而产生的编码蛋白质的量。“最近的研究表明，增强功能的错误在各种疾病中至关重要，包括许多类型的癌症，”Zaret说。“因此，我们需要详细说明增强剂的工作原理。”
核小体，即每个细胞中DNA缠绕的蛋白质复合物，固有地抑制基因调节蛋白与染色体的结合。这种包装有助于在需要时将基因保持在“关闭”位置。大多数研究人员都假设核小体不存在于基因组的活性增强子位点，因此不会在增强子功能中发挥作用。
然而，当第一作者，Zaret实验室的博士后人员Makiko Iwafuchi-Doi博士修改了核小体绘图技术时，她证明当称为先驱因子的基因调控蛋白时，核小体至少部分存在于增强子位点。附在他们身上。该信息提供了增强子序列和核小体如何相互作用的新视图。
为了在细胞中引发必要的生理编程或重编程，基因调控因子必须能够参与“关闭”且不经常用于在细胞中表达的基因，这是Zaret实验室在2015年Cell论文中建立的发现。这些沉默的基因通常嵌入由核小体覆盖的紧密盘绕的“封闭”区域中。具有最高重编程活性的转录因子具有与封闭的核小体DNA上的靶位点相互作用的必要能力。这些转录蛋白是先驱因子，并且因为它们引发闭合染色质中的分子变化而得名。
分子细胞论文的研究小组继续表明，先驱因子有助于在它们所结合的单个核小体上暴露DNA片段。通过推出一种称为接头组蛋白的抑制蛋白，先驱因子允许其他调控因子获得DNA。反过来，这允许增强子激活基因并促进正常的细胞功能。
总之，这些研究揭示了先驱因素在活跃或“开启”状态下启动和维持增强子站点的方式的新见解。先驱因子在控制胚胎中不同细胞的发育方面起着重要作用。它们还在使基因对激素有反应方面发挥作用，包括激素反应性人乳腺癌和前列腺癌。“我们期望通过了解先驱因素控制增强子功能的基本机制，我们将能够加强我们将一种细胞改变为另一种细胞的过程，”Zaret说。“这将有助于产生新的人类疾病模型，并有助于治疗学的新细胞。”
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