Orchard Therapeutics总裁兼执行长Mark Rothera对GEN表示，未来三年，Orchard Therapeutics计划为三种基因疗法申请美国和欧洲监管机构的批准，并开始在最近同意租赁的加州弗里蒙特生产自己的产品。

Rothera说，Orchard的第一批监管文件计划在2020年提交给两家候选公司:针对异色性脑白质营养不良症(MLD)的OTL-200和针对腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷症(ADA-SCID)的OTL-101。2021年，Orchard计划对OTL-103进行BLA测试，这是一种治疗wiskot - aldrich综合征(WAS)的基因疗法。

OTL-101是一种自体体外慢病毒基因治疗，将是Orchard针对ADA-SCID的第二种治疗方法。第一个是Strimvelis™(自体CD34 +细胞转导表达腺苷脱氨酶,或ADA),一个自体体外gammaretroviral基因疗法在欧洲批准后由葛兰素史克(GSK)的发展。2016年，Strimvelis作为首个用于ADA-SCID患儿的自体体外基因治疗获得了欧盟委员会的批准。

去年，葛兰素史克将其罕见疾病基因治疗产品(包括OTL-200和otl -103)转让给了Orchard公司。作为回报，葛兰素史克获得了Orchard公司19.9%的股份，以及未披露的阶梯形付款和特许权使用费，以及Orchard公司董事会的一个席位。

Rothera说，从那时起，Orchard就完成了与FDA关于OTL-101的bla前期和化学、制造和控制(CMC)会议。今年在BLA之前，Orchard计划公布OTL-101新剂型注册试验20例患者的两年随访数据，随后公布OTL-101低温保存或“低温”剂型临床试验10例患者的移植数据。

“显示疗效和安全性的核心注册数据都已经完成。它们是在ADA-SCID完成的，是在MLD完成的，是在WAS完成的。“它们都是正的，我们已经证明，我们已经达到并超过了这些主要终点。”

过渡到低温

“我们现在正在做的是向低温产品过渡。换句话说，已经证明它是有效的，它正在给病人的生活带来很大的改变，它更多的是关于“我们想用什么来启动?”“我们选择冷冻配方是因为它对病人的实际意义。”

患者的干细胞将被收集起来运往生产基地，在那里，细胞将被提纯，并用慢病毒载体进行转导。这些基因修饰的干细胞将被冷冻。

“当你冷冻它们时，你有时间进行质量控制:它们的细胞数量合适吗?”它们有正确的向量拷贝数吗?因为在你把它们放回病人体内之前，你要确保它们尽可能好，”罗塞拉说。“我们对新鲜细胞配方的问题是，时间真的很紧迫。从转导到植入患者体内可能需要6个小时。然而现在我们可以真正的质量控制潜在的几周，以确保一切都很好，然后我们可以把他们送回病人那里，无论他们在哪里接受治疗。它们可以被调节，然后这些细胞被解冻，它们被注入病人体内Rothera补充说，基因疗法的低温配方代表着患者、Orchard和支付款人的胜利。

“病人不需要旅行。你们能更好地控制质量。也从一个还款的观点,而不是假设德国病人必须为Strimvelis前往意大利,例如,和试图说服德国保险公司报销的程序在意大利,现在病人将在德国德国报销系统。总的来说，这是一种更实用、更有帮助的方式来推出这些产品。

Strimvelis、tl -200和tl -103是GSK与圣拉斐尔医院(Hospital San Raffaele)和Telethon基金会(Telethon Institute for Gene Therapy)于2010年在米兰联合成立的。

Orchard公司计划于2020年推出的另一款BLA(用于MLD的OTL-200)，将于2019年发布20名新配方注册试验患者的2年和3年随访数据，以及cryo临床试验的前3名患者的移植数据。

OTL-200与OTL-101和-103一样，已被FDA授予罕见儿科疾病的称号。这一认定使Orchard获得了FDA的快速审批流程，并使该基因疗法在获得FDA批准后有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。

对于OTL-103, Orchard计划公布基因治疗候选药物新剂型注册试验中8名患者的3年随访数据，并启动OTL-103 in WAS的低温保存剂型临床试验。

2021年内部制造

这三个候选产品将由Orchard公司通过合同生产组织生产。Rothera说，长期来看，Orchard计划将合同生产和在加州弗里蒙特的工厂内部生产结合起来。该公司表示，通过为慢病毒载体和低温保存细胞治疗产品提供额外的CGMP制造能力，弗里蒙特基地将增强其开发和交付慢病毒载体和基因校正造血干细胞以治疗多种疾病的能力。

罗塞拉说:“我们有一个非常大的管道，这是一个有竞争力的领域，我们能够找到产能，因此我们希望通过建立一个载体和细胞产品制造设施来掌控自己的命运。”

Orchard公司近期首次公开募股(ipo)净利估计为2.056亿美元，预计其中约8,000 - 9,000万美元将用于该设施的设计和建设。

“我们需要完成设计工作，我们需要让监管机构认可我们打算建造该设施的方式，我们将让FDA审查我们的计划，并同意这一点。”然后我们开始建造。然后我们需要验证。我们可能要等到2021年才能完全投入使用。

与此同时，罗塞拉说，今年Orchard公司将推进另外两种临床阶段的基因治疗候选方案。

2012年12月4日，在圣地亚哥举行的2018年美国血液学学会(ASH)年会上，该公司在总统研讨会上展示了概念验证的临床数据。之后，该公司计划设计并邀请监管机构参与OTL-102对x相关性慢性肉芽肿疾病(X-CGD)的注册试验。数据显示，在接受体外自体基因治疗的X-CGD患者中，免疫功能恢复的时间为12个月或更长，在接受评估的7名患者中，有6名患者的功能中性粒细胞维持在10%的>水平。

2019年还计划报告OTL-300用于输液依赖性地中海贫血(TDBT)的临床概念验证试验的结果。OTL-300已获得欧洲药物管理局(EMA)的优先药物(PRIME)指定，从而能够从该机构获得更多和更早的反馈，并更快地进行审查。

Orchard还拥有10个候选的临床前管道，其中只有一些已经公开，如黏液多糖型IIIA (MPS-IIIA)和型IIIB (MPS-IIIB)的项目。该公司表示，计划为MPS-IIIA的OTL-201提交临床试验申请，并支持启动该基因治疗候选药物的临床试验。

Rothera说，作为GSK协议的一部分，Orchard获得了其他几个临床前项目的选择，其中包括MPS-I(也称为Hurler综合征)、X-CGD和球状细胞脑白质营养不良(GLD)。

罗瑟拉说:“我们的任务是改变罕见遗传性疾病患者的生活，他们中的大多数人患有这些限制生命的、非常可怕的疾病，几乎没有治疗选择。”“作为一家公司，我们在构建世界领先的基因治疗管道方面取得了巨大进展。”