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圣犹达儿童研究医院的科学家已经发现了一种类似药物的小分子，可以在研究中抑制“无序”蛋白质的功能，从而推动一种新的听觉恢复方法。该研究最近发表在“ 科学报告 ”杂志上。蛋白质p27是人类蛋白质的三分之一，被称为固有无序蛋白质(IDPs)，它们不会自发地折叠成特定的3-D形状。p27有助于调节细胞分裂; 降低的蛋白质水平与乳腺癌和其他癌症的扩散有关。然而，这项研究是由抑制p27可能有益的证据引发的，特别是有助于内耳感觉毛细胞再生以对抗听力损失。
该结果还对针对无序蛋白质的药物开发提出了更广泛的希望。无序蛋白质涉及广泛的疾病，包括糖尿病和神经退行性疾病，但到目前为止，药物开发工作已经失败。大多数药物通过与蛋白质稳定的3-D形状结合起作用，这种形状使蛋白质缺失。
p27蛋白通过与酶结合并形成阻断细胞分裂的复合物起作用。这种类型的调节对于在没有另外指示分割时保持细胞的检查是必要的。在这项研究中，St。Jude的研究人员使用核磁共振光谱法鉴定了36个小分子，它们与p27的两个不同但部分重叠的区域结合，其中蛋白质与酶结合。核磁共振波谱学利用原子的磁性来发现不同分子的结构细节，特别是它们如何相互作用。大多数药物都是小分子。本研究中的一种小分子抑制了生化分析中的p27功能，原则上证明小分子可以破坏并可能调节无序蛋白质的功能。
“人们认为小分子不会特异性地与无序蛋白结合，”共同作者，结构生物学系成员Richard Kriwacki博士说。“这项研究表明，通过筛选化合物库来鉴定的小分子不仅可以与无序蛋白结合，还可以隔离和抑制蛋白质的活性。”
科学家们已经开始研究一种能形成更强键并且包含p27酶结合位点的化合物。
“p27抑制作为一种可能的毛细胞再生策略的概念已存在超过15年，但直到现在还没有人能够做到这一点，”共同通讯作者Jian Zuo博士说道。研究毛细胞再生的St. Jude发育神经生物学系的成员。“我知道理查德是像p27这样的本质上无序的蛋白质的权威，所以我找到了他;他想出了创新的，有些人会说疯狂，想要筛选小分子以抑制p27。”
内耳中的毛细胞将声音振动转换为通过听觉神经传播到大脑的电信号。在鸡，鱼和两栖动物中，毛细胞从称为支持细胞的周围细胞再生，但人体毛细胞因受伤，疾病或年龄而丧失。这种损伤是听力损失的主要原因。
实验室实验表明，通过阻断p27的产生，可以诱导来自小鼠的支持细胞部分地成为毛细胞。
利用核磁共振光谱学，研究人员筛选了一个小分子库，以获得可能破坏蛋白质功能的p27结合的证据。研究人员特别寻找结合p27的小分子，其中蛋白质通常与其酶伴侣结合并阻断细胞分裂。第一作者，圣犹达博士后研究员Luigi Iconaru博士领导了这项工作。共同作者，圣犹达化学生物学和治疗学系助理成员Anang Shelat博士使用比传统上用于药物开发筛选稍微更大和更复杂的分子开发了小分子文库。
令人惊讶的是，研究人员发现了两组不同的小分子，这些小分子结合了不同但重叠的p27片段。小分子提供了对蛋白质无序结合的洞察力，包括小分子与由构成p27的氨基酸的不同排列所产生的短寿命结合位点之间的动态相互作用。
“下一步是将本研究中鉴定的小分子和结合位点连接在一起，形成更大的化合物，在多个位点结合p27，具有更大的亲和力和特异性，”Zuo说。“虽然小分子化合物距离临床还有很长的路要走，但这些结果是通向听力损失药物的漫长道路上的又一小步，可以注入耳蜗以产生新的毛细胞。”
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