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链脲佐菌素(也称为Zanosar)是已知的抗生素化合物和用于治疗转移性胰岛细胞癌的药物。虽然是一种众所周知的药物，但生物合成途径仍然是一个黑盒子。哈佛大学和宾夕法尼亚州立大学的一组研究人员最近解开了这一过程，发布了链脲佐菌素生产背后的机制。在哈佛大学化学与化学生物学教授Emily Balskus博士的带领下，研究人员发现该化合物是通过酶促途径产生的，并揭示了驱动该过程的新化学。
该工作描述于2月6日发表在Nature上的题为“ N-亚硝基金属酶构建链脲佐菌素的药效团 ”的论文中。
是什么让这种分子成为一种有效的抗癌剂是一种称为亚硝胺的化学结构--Balskus称之为分子的反应性“弹头”。众所周知，亚硝胺具有高反应性，在许多其他化合物中都具有毒性，从烟草到腌制肉类，从癌症治疗中最常见的是致癌物质。“这种化学基序具有很大的生物学意义，并且已经进行了彻底的调查，”Balskus说。“在我们的工作之前，关于这种化学基序如何在生物系统中产生的观点涉及非酶化学 - 它只是在适当条件下发生的事情。”
Balskus及其同事试图探索细菌是否进化为产生亚硝胺化合物的天然途径。巴尔斯库斯指出，结果是“一个大惊喜”，因为“它是由一种酶制成的，与所有其他已知的制造亚硝胺的途径完全不同。该反应在生物或合成化学中具有非常有限的(如果有的话)先例。“
什么Balskus及其同事发现是SznF，从菌素生物合成的金属酶，催化胍基团N的的氧化重排ω甲基大号精氨酸生成的N-亚硝基脲产物。他们写道，“SznF的结构表征和诱变揭示了两个独立的活性位点，这些活性位点使用不同的含铁金属离子反应器促进了这种转化的不同步骤。”
这种生物合成反应在酶学或有机合成方面几乎没有先例，扩展了非血红素铁依赖性酶的催化能力，包括N-N键形成。“这两个领域都与酶中的其他化学相关联，但在这种蛋白质的背景下，两者都在做着非常新的事情，”Balskus说。“总的来说，从纯粹的化学角度来看，它是一种非常令人兴奋的酶。”
她补充说，从生物学的角度来看，这同样令人兴奋，因为它首次表明生物学是一种制造亚硝胺的特定途径。
研究小组发现，编码SznF同源物的生物合成基因簇广泛分布在细菌中 - 包括环境生物，植物共生体和人类病原体 - 这表明生物活性N-亚硝基代谢物的意外多样和无特征的微生物库。巴尔斯库斯补充说：“我们似乎并未充分认识到大自然如何使用这样的化合物。” “发现有专门的酶来制造这种类型的官能团，以及它可能是由许多类型的微生物制成的事实表明其生物学的重要作用。”
展望未来，Balskus将继续与合作者合作，了解酶在分子水平上的工作原理，并更好地了解亚硝胺生产的中间步骤。她希望研究其他细菌 - 特别是人类病原体 - 是否依赖类似的酶来产生具有潜在毒性的化合物，并进一步揭示这些机制。
“我们想要回答的问题是这种新型酶是否允许人类病原体做一些破坏宿主的事情，”她说。“现在我们已经发现了这些基因簇，我们可以开始询问这些其他含有N-亚硝胺的化合物可能在做什么。”
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