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癌症研究人员一直都了解联合治疗的力量 - 将两种或多种药物混合在一起以对抗肿瘤的异质性，这有助于使一些患者进入缓解期。然而，科学家通常采用合理的方法进行药物设计，通常将治疗方法混合在一起，这些方法的作用方式相似甚至在同一治疗类别中。然而，在对癌症进行分类时，逻辑通常不会浮现在脑海中，因此研究人员已经开始在盒子外面思考可能有助于阻止这种疾病的化合物。
现在，赫尔辛基大学的研究人员已经发现了一种不太可能的药物组合，这对大量乳腺癌患者非常有帮助。研究人员发现癌症细胞可以被药物混合物攻击，其中包括糖尿病药物二甲双胍和venetoclax，一种可诱导癌细胞凋亡的BCL-2蛋白抑制剂。该研究小组发现二甲双胍可用于寻找能够促进venetoclax诱导细胞凋亡的药物。Venetoclax已被批准用于治疗某些白血病但尚未用于治疗乳腺癌。这项新研究的结果最近在Nature Communications上发表，文章标题为“ MYC依赖性细胞凋亡的药理学再激活诱导对抗PD-1免疫治疗的易感性”“。
MYC是一种具有高致癌潜力的基因，在超过40%的乳腺癌中过度表达。虽然MYC计划乳腺癌细胞构建更多的大分子(合成代谢)，但它也会通过使它们对一种称为细胞凋亡的细胞死亡更敏感而产生代谢脆弱性。
“这种药物组合利用了MYC高水平在肿瘤细胞中产生的特定代谢脆弱性，”赫尔辛基大学医学院研究主任，高级研究员Juha Klefstrom博士解释说。“一起服用二甲双胍和venetoclax，杀死培养中的乳腺肿瘤细胞，阻止乳腺癌动物模型中的肿瘤生长。此外，这些药物有效地杀死了由乳腺癌患者捐赠的真实乳腺癌组织。乳腺癌样本是从赫尔辛基大学医院进行的新手术中获得的。“
有趣的是，研究人员很快发现二甲双胍加上venetoclax治疗只能控制肿瘤，只要植入乳腺肿瘤的小鼠正在积极地接受药物治疗 - 一旦治疗停止，肿瘤就会重新生长。该研究表明肿瘤最初充满肿瘤杀伤淋巴细胞。然而，在治疗后，它们大部分消失，剩余的杀伤细胞表达PD-1，这是免疫细胞耗竭的标志物。
为了帮助免疫细胞更好地对抗肿瘤，研究人员开发了一种新的治疗策略。首先，他们用致凋亡诱导药物二甲双胍和venetoclax击中乳腺肿瘤，以减少肿瘤大小并唤醒致命的淋巴细胞。通过手术切除原发性肿瘤后，然后用三联组合物治疗小鼠：二甲双胍，venetoclax和PD-1靶向抗体，其用于免疫疗法以使杀伤细胞长期保持活性。
“通过这种组合，与仅使用单一或双重组合治疗的小鼠相比，携带植入肿瘤的小鼠的存活率显着延长，”Klefstrom说。
“在一个博士项目的时间框架内，我们能够从实验室工作台一直到癌症诊所的大门，这是非常令人惊讶的，”主要研究人员Heidi Haikala博士补充道，他是一名博士。研究期间赫尔辛基大学的博士后研究员说：“我们对我们的研究结果感到非常兴奋，并希望它们能够转化为乳腺癌患者。”
研究人员指出，这是一个转化研究的一个很好的例子，从根本上旨在从长凳到床边进行研究。来自赫尔辛基大学和赫尔辛基大学医院(HUS)的关键人物 - 基础研究人员，病理学家，外科医生和肿瘤学家 - 都参与了研究的最初阶段。
“这是一个很好的例子，说明学术界的科学家如何利用高度专业化的肿瘤模型并应用他们独特的见解，有助于为癌症患者发现潜在的新疗法。它也证明了在像芬兰这样的小国家进行的伟大研究，“AbbVie的高级科学主任，该研究的资深作者之一Joel Leverson博士说。
“我们最终有一种药物组合可以有效地利用MYC的细胞凋亡功能，最重要的是，这些药物可以在真实患者的临床中进行测试。我们目前正在努力迈向下一步，“Klefstrom总结道。
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