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由法国科学家领导的一个国际研究小组利用基因疗法来恢复成年小鼠的听力，这些小鼠患有DFNB9耳聋，这是最常见的遗传性或先天性耳聋之一。除了在年轻小鼠中施用于发育中的耳蜗时预防听力丧失，基因治疗方法 - 其中使用单独的病毒载体将蛋白质奥托芬林递送为两半 - 也在成年DFNB9小鼠中逆转耳聋。
科学家表示，他们的成就可能为DFNB9耳聋患者的人类基因治疗试验铺平道路。“我们的研究结果在DFNB9的小鼠模型文件本地基因治疗的预防和治疗功效，同时扩大对人类遗传性耳聋的形式潜在AAV基因治疗的应用范围，”他们在他们发表的论文中写道PNAS，这是名为，“ 双AAV介导的基因疗法在DFNB9小鼠模型中恢复听力“该团队由巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法兰西学院，索邦大学，法国Clermont Auvergne大学的合作研究人员以及佛罗里达大学，盖恩斯维尔，哥伦比亚大学医学中心和纽约的同事组成。美国长老会医院
研究人员写道，常染色体隐性遗传性耳聋是大多数严重听力损失的病例。“超过一半的非综合征性先天性耳聋有遗传原因，大多数(~80%)是常染色体隐性遗传(DFNB)。”人工耳蜗是目前唯一的治疗选择，虽然它们可以帮助改善听力，但它们是不完美。例如，患者在嘈杂环境或音乐中通常仍然存在识别语音的问题。
腺相关病毒(AAV)作为基因治疗中基因传递的载体显示出前景，并且可以用于传递先天性耳聋恢复听力所需的基因。在各种动物模型中已经实现了使用AAV的持续转基因表达，并且这些载体的优异安全性特征已经在许多正在进行的临床试验中得到证实，“作者指出。“因此，AAVs现在是遗传疾病基因治疗中使用的主要基因传递系统。”
然而，在耳聋小鼠模型的大多数测试中，所需的基因已被施用于新生小鼠的发育中的耳蜗(通常在出生后第1天或第2-P1或P2期)，这是在动物开始能够听到之前，在大约P12。相反，在人类中，在怀孕期间胎儿的耳蜗发育完成，并且在出生前大约20周就可以听到听力。如果要在发育中的耳蜗中进行基因治疗，这将导致非常小的治疗窗。实际上，一旦在幼儿中诊断出听力损失及其原因，并且在耳蜗完全发育之后，就必须在出生后进行基因治疗。这意味着治疗必须能够扭转已存在的耳聋，在设计临床前试验时应考虑到这一点。
为了测试他们对预先存在的耳聋的基因治疗方法，由听力单位遗传学和生理学研究员SaaïdSafieddine博士领导的研究人员(Institut Pasteur / Inserm)转向DFNB9的小鼠模型，这是造成人类先天性耳聋2-8%的原因。这种疾病是由编码otoferlin的基因突变引起的，otoferlin是一种在耳蜗内毛细胞(IHC)突触中传递声音信息的蛋白质。这些小鼠缺乏奥托费林基因(Otof - / -动物)。
AAV载体的潜在用途应该受到AAV载体的有限DNA包装能力的限制 - 约47kb的DNA - 这不足以携带完整的重组otoferlin基因，约6kb。Saffiedine的团队设计了一种方法，使用双AAV载体方法，其中otoferlin基因有效地分裂在两种不同的AAV载体之间，每种载体编码otoferlin基因的两个相对末端之一。
该团队首先在出生后第10天同时将这两种载体直接给予缺乏奥托费林基因的DFNB9小鼠的耳蜗(P10)。这是在耳蜗发育完成之前。在单次注射两种载体后8周对耳蜗组织的分析证实，该处理导致在超过60%的IHC中产生完整的奥托费林蛋白。基因传递4周后的听觉脑干反应测试证实动物的听力恢复，并且在大多数小鼠超过6个月后这种听力恢复仍然明显。“在注射后30周，接受P10注射的8只小鼠中有6只的听力阈值仍然在野生型小鼠的10 dB范围内，”作者写道。“因此，听力发作前的基因治疗可预防Otof耳聋- / -老鼠。
令人鼓舞的是，在P17或P30接受单次耳蜗内注射载体对的小鼠中的试验表明，该处理导致整个治疗耳蜗中IHC的耳铁质素产生，并且在注射后3周导致听力恢复，直至20周，再次测试动物。
“我们在这里报道，在DFNB9小鼠模型中，我们的原理证明，通过双AAV载体方法的片段化cDNA的耳蜗递送可以有效地恢复全长蛋白质的产生，从而导致深刻的深刻修正这些小鼠的耳聋表型，“作者总结道。“我们证明突变小鼠的局部基因治疗不仅可以防止耳聋给未成熟的听觉器官，还可以在成熟阶段持续恢复听力，为DFNB9患者未来的基因治疗试验带来希望。”研究结果也表明针对DFNB9耳聋的基因治疗的治疗窗口可能比以前认为的更长，“为DFNB9患者的未来基因治疗试验带来了希望。”
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