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结核病(TB)是全球十大死因之一。2017年，全球有1000万人患结核病，130万人死亡。导致结核病的细菌的基因组具有特殊的毒素 - 抗毒素系统，具有令人惊讶的功能：一旦毒素被激活，所有细菌细胞都会死亡，从而阻止疾病。由汉堡EMBL的Wilmanns小组共同领导的一个国际研究小组研究了治疗目标的这一有希望的特征。他们现在分享分子细胞系统的第一个高分辨率细节。
结核分枝杆菌是在人类中引起结核病的细菌。它的基因组拥有80个所谓的毒素 - 抗毒素(TA)系统，这些系统是一组密切相关的基因，可编码毒性蛋白和抗毒素 - 中毒解毒剂。
当细菌正常生长时，抗毒素的存在会阻止毒素活性。但在缺乏营养等压力条件下，专用酶会迅速降解抗毒素分子。这可以激活细胞中的毒素蛋白，减缓细菌的生长，使它们能够在压力环境中生存。
一种特殊的TA系统具有更显着的效果：在没有抗毒素的情况下，毒素杀死细菌。由于该系统具有治疗目标的潜力，来自EMBL Hamburg，CNRS /UniversitédeToulouse的IPBS和伦敦Crick研究所的研究人员联合起来更加详细地研究该TA系统。“我们的目标是看到TA系统的结构，以便我们可以尝试理解甚至操纵它。就好像我们以前盲目地工作一样，”负责该项目的Wilmanns集团EMBL科学家科学家Annabel Parret说。
由第一作者Diana Freire在八个月内解决的高分辨率结构揭示了一个具有双圆环形状的大而紧凑的系统。“它看起来像一颗钻石，非常稳定，”EMBL集团领导人Matthias Wilmanns说。该结构类似于霍乱和白喉的毒素，这些疾病导致流行病，即使在过去100年内仍有数十万人死亡。
对结构的了解为进一步研究系统的生物化学提供了重要指导 - 这是项目的一个挑战性部分。通过使用跨学科方法，团队能够发现TA系统的行动模式的细节。当毒素从其解毒剂中解离时，它会被激活并开始降解称为NAD +分子的基本细胞代谢物。这种“自杀”活动最终导致所有细菌细胞死亡。为什么细菌有这样的自杀系统令人费解，但毫无疑问它有可能被开发作为药物靶点。
“我们在图卢兹的合作者已经能够通过以受控方式激活毒素来延长感染结核病的小鼠的寿命，”Parret说。“如果我们发现可以破坏TA系统的分子 - 从而引发细胞死亡 - 在结核病患者中，这将是完美的药物。”
该团队现在将筛选数千个小分子，看看他们是否具备这种能力。然而，TA系统的结构是如此稳定，以至于找到一个可以打破它的入口点将是一个巨大的挑战。威尔曼斯说，“但如果我们成功，这可能成为治疗结核病和其他传染病的新方法。”
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