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三阴性乳腺癌(TNBC)约占乳腺癌的13—22%，到目前为止，还没有针对TNBC的靶向治疗被批准。虽然TNBC对化疗很敏感，但是预后极差，迫切需要新的治疗策略。Takuro等人在雌激素受体(ER)阴性乳腺癌中探究了Palbociclib和MLN0128的联用效果，相关成果已发表在《Breast Cancer Research and Treatment》。
Palbociclib是一种经批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，用于治疗ER阳性和HER2阴性乳腺癌患者。虽然视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)是CDK4 / 6的主要底物，也是三阴性乳腺癌(TNBC)的潜在靶标，但CDK4 / 6抑制剂在该癌症中的有效性尚未确定。 Takuro等人探讨了palbociclib与雷帕霉素激酶抑制剂MLN0128双哺乳动物靶点在雌激素受体(ER)阴性乳腺癌体外和体内的联合作用。
作者通过MTT测定和菌落形成研究了palbociclib与MLN0128联用效果，表达pRb的MB231和MB453细胞系分别进行对照、单药或双药联合持续治疗，如图1a所示，与对照组或单药组处理相比，palbociclib与MLN0128联合处理显著抑制了两种细胞株的菌落形成。根据Herrea-Abreu等人的研究，CDK4/6抑制剂增加了cyclin D1的表达水平;进而CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂联合使用可降低 cyclin D1。作者评估了单药和双药联合对cyclin D1表达的影响。单用palbociclib处理后细胞周期蛋白E1的表达也略有增加。然而，与单独使用palbociclib处理的细胞相比，MLN0128与palbociclib药物联合使用降低了两个细胞系中cyclin E1蛋白水平(图1b)，也可降低cyclin E1 mRNA水平(图1c)。此外，单独使用palbociclib和联合用药均能抑制cyclin E2，这可能也反映了G1的阻滞。
作者用pRb的TNBC患者来源的异种移植物(PDX)模型来评估该组合在体内的作用。实验中使用磷酸化程度最高的pRb表达的COH_GS6肿瘤，经过连续6天Palbociclib、MLN0128和Palbociclib和MLN0128联用，肿瘤生长如图2b-d所示，结果表明Palbociclib和MLN0128联用可以显著的抑制肿瘤的生长。作者从蛋白质印迹和ICH分析肿瘤生长抑制机理，通过ICH分析得出，与对照和单药治疗相比，联用的Ki67的值显著降低，进一步从体内证实了palbociclib与MLN0128联合对体内prb表达的TNBC肿瘤生长具有协同抑制作用。同样的，从蛋白质印染试验结果中也得出了相同的结果。这个结论与在体外研究结果一样。在表达pRb的TNBC PDX中，与对照或单一药物治疗相比，组合治疗显着抑制肿瘤生长。 此外，联合治疗显着减少了Ki67阳性细胞的数量。
作者研究发现palbociclib和MLN0128在pRb + ER阴性细胞系和TNBC PDX模型中都具有协同抗癌活性，可以为TNBC患者提供新的靶向治疗，并且这种联合治疗值得在临床环境中进一步研究。
目前，立迪生物已成功建成5例乳腺癌PDX 模型(如下表3)，同时针对其他肿瘤类型，我们已经成功建立了1000多例PDX肿瘤模型(如表4)，可为耐药机制的研究和新药筛选提供 CRO 服务。
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