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科学家们早就知道蛋白质p53在突变时是许多不同类型癌症发病的关键因素。然而，以其未突变的形式，已知它可以预防癌症。
这些决斗特性使得p53蛋白和使其成为生物学研究最多的基因，但其稳定性和功能的分子机制尚未完全了解。本周(2019年3月18日)在自然细胞生物学杂志上发表文章，由威斯康星大学麦迪逊分校癌症研究人员理查德·安德森和文森特·卡恩斯领导的研究小组报告发现了一种意想不到的关键蛋白质调节剂，打开了大门。开发可以针对它的药物。
“像Janus一样，p53有两张脸，”安德森说，他引用了罗马的大门和门口之神。“p53基因是癌症中最常见的突变基因，当突变时，它将其功能从肿瘤抑制因子转变为驱动大多数癌症的致癌基因。”
通常，华盛顿大学医学与公共卫生学院的安德森解释说，p53蛋白质是“基因组的守护者”，开始修复受紫外线辐射，化学物质或其他手段破坏的DNA并防止肿瘤生长。然而，当突变时，蛋白质变得流氓，变得比其未突变的对应物更稳定和丰富，积聚在细胞核中并导致癌症。
研究小组，包括研究主要作者和博士后研究员Suyong Choi和Mo Chen，发现了一种推动这种稳定的新机制。罪魁祸首：一种名为PIPK1-α的酶及其脂质信使，称为PIP2，它似乎是p53的主要调节因子。
威斯康星州的研究小组表明，当细胞受到压力时，无论是通过DNA损伤还是其他方式，该酶都与p53结合并产生PIP2，PIP2与其强烈结合并促进p53与称为小热休克蛋白的分子之间的相互作用。这可以稳定蛋白质复合物，为癌症奠定基础，包括侵袭性癌症，如三阴性乳腺癌。
“小热休克蛋白真的很擅长稳定蛋白质，”华盛顿大学医学与公共卫生学院的医学教授，热休克蛋白专家克伦斯说。“在我们的案例中，它们与突变型p53的结合可能有助于促进癌症，我们正在积极探索。”
在这项新研究中，研究人员还表明，当PIP2酶途径被破坏时，突变体p53不会累积并导致损伤。“如果你能消除突变型p53，你可能能够消除由p53驱动的癌症，”安德森说。研究人员正在积极寻找PIPK1-α酶的抑制剂，这种激酶可用于治疗携带p53突变的肿瘤。
“尽管p53是癌症中最常见的突变基因之一，但我们仍然没有任何专门针对p53的药物，”Cryns指出。“我们对这种新分子复合物的发现指出了几种不同的方法来靶向p53进行破坏，包括阻断激酶或其他与p53结合的分子。”
安德森补充说，研究结果有点令人费解，因为催化酶和PIP2通常是在细胞膜中最常见，而不是在细胞核内部，突变体p53在其中发挥作用。“这种脂质通路很奇怪，”他说。“脂质应该在膜中，而不是在膜隔室中。”
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