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来自西奈山和IBM的研究人员表示，他们已经发现了解释具有相同基因组的癌细胞如何对同一疗法产生不同反应的新线索。在一篇Nature Communications论文(“线粒体起源于受控细胞死亡中的分数控制”)中，科学家们发现，细胞中线粒体的数量在很大程度上与癌症对药物治疗的反应有关。
虽然随着技术的进步，癌症治疗方法继续得到改善，但研究人员和临床医生未能成功解释癌细胞对肿瘤疾病治疗的反应多样性。在许多情况下，具有匹配遗传构成的癌细胞对相同的治疗将有不同的反应。西奈山和IBM的研究人员将计算和生物学方法相结合，以揭示这种行为的线索。
“克隆种群中的个体细胞通常对环境变化的反应不同;对于二元表型，例如细胞死亡，这可以作为分数响应来测量。这些类型的反应归因于细胞内在的随机过程和生物化学成分(如蛋白质)的丰富程度，但细胞器的影响仍在研究中。我们使用对TNF相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)的反应和一个新的统计框架，通过解释方差推断确定参数对细胞间变异性的影响，以证明可变线粒体丰度与细胞存活和确定分数细胞死亡反应，“研究人员写道。
“通过定量数据分析和建模，我们将这种效应归因于促凋亡蛋白Bax / Bak的线粒体表面的可变有效浓度。此外，我们的研究表明，用于癌症治疗的抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制剂可能会增加细胞反应的多样性，增强对治疗的抵抗力。
细胞遇到细菌，营养不良或病毒时会死亡。而且，为了促进正常功能，我们的身体每天通过细胞凋亡消除数十亿个细胞。线粒体还可以作为细胞凋亡激活的催化剂，并且某些抗癌药物通过激活该过程起作用。这项功能科学家用来探索这样的假设，即具有相同基因组成但具有不同数量线粒体的癌细胞，如果暴露于促进细胞凋亡的相同药物，则可能具有不同的死亡易感性。
在将各种类型的细胞暴露于六种浓度的促凋亡药物并测量存活细胞内线粒体的丰度时，西奈山和IBM团队发现存活的细胞比未处理的细胞具有更多的线粒体。这有力地表明线粒体较少的细胞更有可能对某些药物治疗产生反应。
为了分析这些数据，研究人员使用了一种名为DEPICTIVE的数学框架(通过方差解释推断，确定参数对细胞间变异性的影响的首字母缩写)，以量化由线粒体丰度引起的细胞存活或死亡的变异性。总体而言，该框架确定线粒体的可变性解释了对促凋亡药物的不同反应的高达30%。
“加强我们对线粒体变异与药物反应之间关系的理解可能会导致更有效的靶向癌症治疗，使我们能够找到解决耐药性问题的新方法，”Pablo Meyer博士说，他是遗传学和基因组的兼职助理教授。科学，西奈山伊坎医学院，IBM研究院转化系统生物学的团队负责人，以及该出版物的共同通讯作者。
“这项研究的结果是真正的多学科，只有通过西奈山和IBM之间建立的强有力的科学合作才能实现。”
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