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亚特兰大 - 将研究性MET抑制剂savolitinib加入到EGFR抑制剂osimertinib(Tagrisso)中，对EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者产生了临床反应，这些患者通过MET基因对先前的EGFR靶向治疗产生了耐药性根据Ib期临床试验TATTON的两个扩展队列的中期结果，放大，在3月29日至4月3日的AACR年会2019年。
“到目前为止，针对EGFR突变的肺癌患者的靶向治疗仅包括使用各种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的单一疗法，尽管我们已经知道超过10年，EGFR TKI的一部分抗性是由于激活MET旁路途径，“Lecia V. Sequist，MD，MPH，胸部肿瘤内科医师和马萨诸塞州综合医院癌症中心早期癌症检测创新中心主任说。
之前的研究表明，MET扩增是一种旁路途径，在第一代或第二代EGFR TKI治疗后疾病进展的患者中约有5%至10%，第三代治疗后疾病进展的患者约占25%。生成EGFR TKIs，Sequist解释道。
先前的EGFR和MET靶向治疗组合的临床试验尚未成功，部分原因在于研究的药物组合，主要是因为没有根据适当的生物标志物选择患者，Sequist说。“在TATTON试验中，使用了对EGFR和MET具有更高特异性的新型TKIs，EGFR突变型NSCLC患者需要记录MET驱动的耐药性，”她补充说。
这里介绍了两个不同的扩展队列的中期结果。在第一组中，在用第一代或第二代EGFR TKI治疗后，通过MET扩增驱动的EGFR突变肺癌患者中测试了osimertinib和savolitinib的组合;这些患者的肿瘤对T790M突变也是阴性的。在第二组中，在用osimertinib或另一种实验性第三代EGFR TKI治疗后用EGF扩增驱动的获得性抗性的EGFR突变肺癌患者中测试相同的组合。
“来自TATTON试验的数据首次证明了在EGFR突变NSCLC和MET驱动的获得性耐药患者中添加MET抑制剂对EGFR抑制剂的益处，”Sequist说。“该研究显示联合靶向治疗对于化疗是目前主要治疗选择的患者群体的疗效。
“这一发现说明了在靶向治疗研究中谨慎选择病人的价值，”Sequist补充说，“这些具有临床意义的反应也表明，随着不同的异质性抗性克隆的出现，它们可以通过定制治疗得到控制。 “
在接受过第一代或第二代EGFR TKI治疗的46例患者队列中，使用osimertinib加savolitinib治疗的客观缓解率(ORR)为52%，有24例部分缓解。中位反应持续时间(DOR)为7.1个月。
在接受过第三代EGFR TKI治疗的48例患者队列中，使用osimertinib加savolitinib治疗后ORR为28%，有12例部分缓解。中位数DOR为9.7个月。
“总体而言，该方案是可以忍受的，尽管与单独给予osimertinib相比，osimertinib和savolitinib的组合增加了毒性，并且我们看到一些患者由于毒性而停止治疗，”Sequist说。最常见的不良事件是恶心，腹泻和白细胞和血小板数量减少。
一名患有脑转移的患者在开始联合治疗后几天死于肾衰竭。Sequist说，治疗研究者认为，这种严重的不良事件很难与研究药物的关系进行评估。“我们对osimertinib-savolitinib组合的不良事件概况以及如何控制不良事件的理解正在改善，”她补充说。
自TATTON试验开始以来，osimertinib被批准用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。因此，试验中只有一部分患者接受了先前的一线osimertinib并且已经发展为MET驱动的耐药性。“新开放的第二期SAVANNAH研究将进一步探讨osimertinib加savolitinib联合用于osimertinib疾病进展且MET阳性的患者，”Sequist说。
Sequist指出，这些是早期试验，需要在更大的试验中进行确认。
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