HIV-1感染宿主细胞的第一步是在病毒表面表达的包膜(Env)糖蛋白与细胞受体的结合。Env是三个异二聚体复合物的亚稳组装体，形成三聚体。写在自然界，鲁等人。1目前发人深省的数据重新启动了对Env三聚体的天然构象状态的搜索。

在结合细胞受体之前，Env三聚体处于闭合(也称为天然)构象状态。这种构象掩盖了病毒进入细胞所必需的某些结构域，但是否则将由宿主免疫系统响应HIV-1感染产生的Env特异性中和抗体靶向。与细胞受体的相互作用 - 首先是CD4，然后是共同受体 - 触发构象变化，打开Env三聚体，为病毒和宿主细胞膜2的融合铺平了道路(图1)。定义Env三聚体的多样化结构是了解宿主中和抗体反应和开发基于Env衍生免疫原的疫苗的关键 - 免疫原是刺激保护性抗体产生的蛋白质。

尽管受到大多数中和抗体的攻击，但天然三聚体被广泛中和抗体(bnAbs)有效靶向。这些抗体具有优异的中和广度;也就是说，它们对广泛的HIV-1亚型和变异体具有活性，这些亚型和变体在编码Env的基因突变时出现。已经在HIV疫苗开发中研究了这些抗体，但到目前为止还没有疫苗能够在动物或人类中促进bnAb反应2-4。正在寻找能够成功触发bnAb活性的Env衍生免疫原。解析天然环境三聚体的结构是关键，因为这是在病毒结合并进入细胞之前存在的实体。这也可能是在感染HIV-1的人中引发bnAb产生的免疫原。

Env三聚体的固有灵活性即使在未与细胞受体结合时也会在构象之间转换，这限制了结构分析的选择，因为结晶和低温电子显微镜无法捕获动态过程和亚稳态。我们的知识，因此，搁在从Env蛋白的分析已被人为地稳定下来，如Env和抗体之间的工程改造的突变体Env蛋白或复合物所获得的数据2-4。Env三聚体的两种不同构象 - 一种是闭合的，一种是开放的并且与CD4受体结合 - 已经通过结构分析来定义。

被称为SOSIP三聚体的结构包括一种已被研究用于免疫的工程化稳定的Env三聚体，以及结构研究3。抗体结合SOSIP三聚体的能力与它们的中和广度的程度相关3，5。这表明这些三聚体代表Env蛋白的天然的，中和相关的构象，这使得它们成为疫苗的有希望的候选免疫原。

称为单分子荧光共振能量转移(smFRET)成像的技术提供了特定标记的蛋白质区域的接近度的信息，其随着蛋白质的构象状态而变化。该技术不允许可视化Env蛋白的整体结构，但跟踪Env三聚体的打开和关闭。在病毒与宿主细胞融合之前，可以区分出三种环境状态：状态1，一种显示最高亲密度的未结合状态;状态2，稍微开放的中间状态;和状态3，一个开放的CD4绑定状态6(图。1)。Lu及其同事在结构分析中研究了稳定的Env变体上的smFRET，以了解哪些smFRET状态与已建立的Env-trimer结构模型相匹配。他们还分析了在病毒颗粒上表达的野生型Env。

通过一系列技术上具有挑战性的测量，作者表明稳定的Env三聚体主要采用中间状态2构象，而不是野生型Env采用的假定更闭合状态1。从用状态2 SOSIP Env免疫原7接种的奶牛中分离的四个bnAb也靶向Env的状态2构象。该发现表明，疫苗接种诱导的抗体可能优先识别疫苗中使用的Env免疫原的构象状态。相比之下，令人惊讶的是，从本研究中评估的HIV-1感染者中分离出的大多数HIV-1 bnAb靶向状态1构象。

鉴于目前正在研究用于疫苗开发的Env免疫原处于状态2构象2-4，这些观察结果要求科学家采取行动。Env，状态1或状态2的哪些未绑定构象是中和病毒的更好目标?哪种状态在自然感染中触发bnAb反应?哪个州提供最好的免疫接种疫苗?定义难以捉摸的状态1的结构及其功能属性对于回答这些问题至关重要。此外，研究人员需要为不同的Env状态识别特定的抑制剂，因为它们将指示哪些构象是中和相关的靶标。

与Lu及其同事的观察结果一样令人感兴趣的是，要充分理解其含义还有许多工作要做。如果不能将其设计为稳定的，那么在天然病毒颗粒上占主导地位的构象可能不是良好的免疫原，尽管其具有生理相关性。此外，状态1和2之间的任何差异可能太小而不能诱导不同的bnAb响应。只有使用基于Env构象的免疫原的疫苗的头对头比较才能解决这一问题。虽然没有国家1免疫原，但即将进行的2型免疫原疫苗试验将为这场辩论带来相关数据。

在与宿主细胞融合之前，定义HIV-1 Env三聚体的不同构象状态的相对重要性类似于荷兰艺术家MC Escher在1938年的光学错觉Three Birds中为观众雕刻的任务(见go.nature.com/2upmu3f))。就像在他飘飘的羊群中选择最主要的鸟类颜色一样，在三聚体的过渡前CD4结合状态中选择最相关的Env构象取决于它们被观察的背景。虽然状态1和2之间的差异可能很微妙，但在结构和功能上定义这些状态对于告知HIV疫苗领域至关重要。如果我们全力以赴，我们只能确定手中的鸟确实在丛林中值两个。

PDF版本

HIV-1感染宿主细胞的第一步是在病毒表面表达的包膜(Env)糖蛋白与细胞受体的结合。Env是三个异二聚体复合物的亚稳组装体，形成三聚体。写在自然界，鲁等人。1目前发人深省的数据重新启动了对Env三聚体的天然构象状态的搜索。

在结合细胞受体之前，Env三聚体处于闭合(也称为天然)构象状态。这种构象掩盖了病毒进入细胞所必需的某些结构域，但是否则将由宿主免疫系统响应HIV-1感染产生的Env特异性中和抗体靶向。与细胞受体的相互作用 - 首先是CD4，然后是共同受体 - 触发构象变化，打开Env三聚体，为病毒和宿主细胞膜2的融合铺平了道路(图1)。定义Env三聚体的多样化结构是了解宿主中和抗体反应和开发基于Env衍生免疫原的疫苗的关键 - 免疫原是刺激保护性抗体产生的蛋白质。