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麻省大学医学院的科学家已经开发出一种策略，用于使用CRISPR / Cas9和很少使用的DNA修复途径编辑和修复与微复制相关的特定类型的基因突变。在自然界中描述，这种可编程基因编辑方法克服了基因校正中先前的低效率。
“这就像击中重置按钮一样，”分子，细胞和癌症生物学教授Scot A. Wolfe博士说。“我们不需要添加任何校正遗传物质，而是细胞将DNA重新拼接在一起，减去重复。这是基因校正的捷径，具有潜在的治疗吸引力。”
微复制是染色体的变化，其中DNA的小片段被复制或复制。在某些基因中，当添加的核苷酸数量不能被3整除时，这些重复可能导致所谓的“移码突变”。这改变了基因向蛋白质的翻译，导致功能丧失。由微复制引起的移码突变导致多达143种不同的疾病，包括肢带肌营养不良，Hermansky-Pudlak综合征和Tay-Sachs。
Wolfe博士是Nature研究的共同研究者，是CRISPR / Cas9和其他基于可编程核酸酶的基因编辑方法的专家。大多数这些技术都需要在缺陷基因处产生DNA链断裂并引入校正遗传物质。将新序列插入断裂中，并通过称为同源定向修复途径的细胞中发现的先天DNA修复机制进行修复。尽管在治疗上有希望，但这种校正基因的方法可能是低效的并且具有其他技术挑战。
Wolfe和共同研究员Charles P. Emerson Jr.，博士，神经学教授，麻省大学医学院Wellstone肌肉营养不良中心主任，以及骨骼肌发育和肌肉营养不良专家，认为可能有更直接的方法纠正微复制引起的疾病。他们推断如果微观同源介导的末端连接(MMEJ)途径可以被有效利用，而不是同源定向修复途径，它将去除重复序列并恢复基因的功能序列。与其他细胞修复机制相比效率更低，更罕见，MMEJ途径通常导致断裂任一侧的缺失，并且负责进行一小部分DNA修复 - 根据一些估计，不到10%。
“TCAP基因微复制基因编辑的简单性和高效性是一个非常激动人心的发现时刻，为LGMD 2G开发治疗提供了独特的机会，目前这种治疗无法治愈，这已成为我们的直接目标，”艾默生说。艾默生博士有一个很有希望的疾病目标，用于评估这种编辑方法的可行性 - 由TCAP基因中的微复制引起的2G型束带肌营养不良症(LGMD2G)。艾默生和沃尔夫实验室处理了LGMD2G患者产生的多能干细胞，其中含有Strestococcus pyogenesCas9(SpCas9)核酸酶，以在TCAP基因的微复制中心附近靶向DNA断裂。正如他们预测的那样，MMEJ修复机制删除了一份微复制 - 有效地将DNA重新拼接在一起，效率非常高，遗漏了突变的遗传物质并恢复了基因，从而能够产生正常的TCAP蛋白。
可能通过MMEJ核酸酶基因编辑处理的微复制导致多少种疾病?与小儿科副教授Christian Mueller博士合作，研究小组证实，与Hermanksy-Pudlak综合征1型相关的HPS1基因中的微复制可在患者细胞中得到纠正。Oliver King博士，神经学助理教授，然后开发了用于搜索人类基因组数据库的计算工具，并且显着地识别了可以使用他们的Cas9-MMEJ方法治疗的与微复制相关的143种疾病。
“从这个适度的开始，我们相信基于MMEJ的治疗策略的简单性，可靠性和有效性可能允许为许多目前无法治疗的疾病开发基于核酸酶的基因校正疗法，”Wolfe说。
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