癌细胞通过调节一种或多种其他基因的活性来适应潜在的致命突变和其他分子故障，在此过程中依赖于这些基因的存活和生长。由此产生的遗传依赖性可能为开发新的精确指导药物或其他癌症治疗策略提供目标。

在自然报道中，由麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所和Dana-Farber癌症研究所的癌症依赖地图(DepMap)项目的成员领导的研究人员描述了大部分结肠，胃，子宫内膜和卵巢共有的这种脆弱性。癌细胞系。有问题的基因WRN从这项工作中脱颖而出，成为一个有吸引力的新药开发目标。

具有这种WRN依赖性的细胞系都具有称为微卫星不稳定性(MSI)的遗传特征。这种猖獗突变的倾向仅在癌细胞中出现，并且是由于其中一种细胞破坏受损DNA的方法(一种称为错配修复的机制)的破坏所致。大约15%的结肠癌，22%的胃癌，20%至30%的子宫内膜癌，以及每年诊断出的卵巢癌的12%缺乏不匹配修复并且具有MSI的特征。

“我们希望我们的工作将鼓励开发针对MSI肿瘤的WRN抑制剂，”Broad的共同资深作者和DepMap副主任Francisca Vazquez表示，他与共同第一作者，广泛癌症项目的Edmond Chan和Dana-广泛和广泛的准会员和Dana-Farber胃肠肿瘤学家Adam Bass的Farber和Tsukasa Shibue领导了这项研究。

追踪不稳定性

医生可以使用检查点抑制剂(帮助免疫系统攻击肿瘤细胞的疗法)治疗大约一半的MSI癌症。为了解决剩下的一半问题，研究小组想知道导致MSI的错配修复活性的丧失是否会促进肿瘤细胞内独特的遗传依赖性。

“虽然对MSI癌症的免疫治疗有极大的热情，但这些药物并没有解决这个问题，”巴斯说。“对于那些对免疫疗法无反应，产生耐药性或由于毒性而不得不停止使用这些药物的人，仍然真正需要新药。”

该团队转向了两个基因组规模的依赖数据集：来自DepMap项目的CRISPR-Cas9基因敲除数据集，以及由DRIVE项目(诺华生物医学研究所的一项倡议)生成的RNA干扰(RNAi)基因沉默集。两个数据集都是通过单独破坏或沉默癌细胞系中的数千个基因并测量对细胞存活的最终影响而产生的。

在DepMap数据集中包含的517个癌细胞系和DRIVE中的383个癌细胞系中，该团队确定51个归类为MSI，主要代表上述四种MSI易感肿瘤类型。基于他们的CRISPR和RNAi筛选，该团队发现73%的MSI系列依赖于WRN。相比之下，WRN损失对非MSI癌细胞系的影响相对较小。

“这项研究是一个例子，说明如何将我们对癌症潜在的细胞过程的基本理解与允许我们系统地灭活癌症模型中的基因的新技术结合起来，从而确定令人兴奋的治疗假设，”Bass指出。

通过支持细胞系发现，研究小组发现，通过沉默WRN的表达，它们还可以显着减缓小鼠MSI癌症的生长。他们还证实了患有MSI结肠癌的患者衍生器官模型中的WRN依赖性。

在自然杂志上发表的一篇补充论文中，由英国惠康桑格研究所的研究人员领导的一个小组进行了类似的依赖性绘图实验，他们发现了MSI癌症细胞系中对WRN的强烈依赖，进一步支持了WRN作为有希望的药物靶点。一家生物技术公司Ideaya也利用DepMap数据开展了MSI癌症中WRN的研究，并报告了验证DepMap团队结果的数据。

可持续发展的潜力

WRN编码解旋酶，这种酶通过展开和解压缩基因组的双螺旋来帮助细胞复制或读取DNA。为什么失去错配修复的癌细胞依赖于WRN尚不清楚。单独错配修复的丧失似乎也不足以导致癌细胞依赖于WRN。当团队重新激活MSI癌细胞中的机制时，他们对WRN的依赖性降低，但并未完全失去依赖性。

目前没有直接攻击WRN解旋酶的药物，尽管它应该是一个有吸引力的目标。健康，遗传稳定的细胞能够很容易地抵抗其损失，这表明阻断酶的药物应该主要影响依赖于WRN的癌细胞并使正常细胞相对毫发无损。虽然WRN的遗传性丧失可导致称为Werner综合征的病症，但症状出现需要数十年的时间。这表明在癌症治疗时间范围内干扰WRN应该是可行的。

此外，该团队指出，MSI签名(可以使用临床中已有的测试进行评估)可以作为可能易受此类药物影响的肿瘤的有效生物标志物。

“原则上，这种WRN依赖性应该是可定位的，”Vazquez说。“它的蛋白质产品具有酶活性和小分子可以结合的位点。对它进行靶向并不是微不足道的，我们需要研究是否有可能开发出特异性的抑制剂，并且会使类似的酶单独存在，但它应该是可能的。

“我们希望这些研究结果能引起其他学术和药物发现团队的兴奋，并且我们可以帮助推动一项能够改变患者的治疗方法，”她继续道。“更广泛地说，这些研究结果说明癌症依赖图如何帮助确定治疗目标并加速精准癌症药物的开发。”

国际努力

绘制癌症的依赖性是Broad研究所和桑格研究所的国际努力。研究人员旨在弥合基因组测序与为许多癌症患者提供精准医学之间存在的转化差距。对癌症生存至关重要的基因代表了依赖性：可能成为设计新疗法或重新利用现有疗法的目标的脆弱性。映射这些依赖关系对于使精确的癌症医学成为现实至关重要。

在Broad，DepMap项目将来自癌症项目的Achilles和癌症数据科学项目团队，研究所的遗传扰动平台和其他Broad团队的研究人员聚集在一起，使用全基因组RNAi和CRISPR系统地鉴定数百种癌细胞系的遗传依赖性基于屏幕。在过去的18个月中，研究人员使用DepMap数据：

确定神经母细胞瘤(一种侵袭性儿童神经肿瘤)的新药开发机会;

揭示恶性横纹肌样瘤，某些肺癌和脊索瘤(一系列罕见骨肿瘤)的关键依赖性; 并收集了关于蛋白质复合网络如何在癌细胞中发挥作用的新见解。

“DepMap积极开发了门户网站，使其他人能够在出版前利用这些数据，”巴斯说。“这些免费提供的工具使学术和工业癌症研究中的人能够更快地推进WRN依赖等研究结果。”

“我们需要学习如何从肿瘤中读取分子信息，并从中了解哪种治疗方法对特定患者有效，”Broad首席科学官兼癌症项目负责人Todd Golub说。“我们现在可以在某些情况下做到这一点，但对于大多数患者来说，这仍然是不可能的。癌症依赖地图旨在使这成为可能。”