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许多被称为核RNA结合蛋白(RBPs)的特殊分子，当在细胞核外错位时，会形成多种脑部疾病中出现的有害团块，包括额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物化学与生物物理学副教授James Shorter博士说：“由这些疾病蛋白形成的团块由粘性原纤维组成，这些原纤维会破坏神经细胞。”“我们希望逆转这些团块的形成，并将RNA结合蛋白放回核心内的适当位置。”
通常，核输入受体(NIR)与RBP上的特定氨基酸序列结合，将它们引入细胞核。由Shorter领导的一个小组在本周的Cell中描述了当他们将NIR添加到由TDP-43和FUS蛋白制成的聚集体时发生的事情，这些聚合物与这些神经退行性疾病有关。
“当我们增加近红外光谱的浓度时，有三个重要且令人惊讶的结果，”共同第一作者林国博士说，他是Target ALS跳板研究员。首先，团块限制性商业惯例的溶解在试管实验。接下来，NIR还溶解细胞中的细胞质团块，并且功能性RBP返回到细胞核。最后，当果蝇疾病模型中NIRs的表达增加时，寿命延长，变性减少。
“所有这些生物化学都是非常出乎意料的，”宾夕法尼亚大学的医学博士/博士生共同首创作者Henry Wang说。“我们没有怀疑NIR会破坏团块，将RBP返回细胞核，并减轻神经变性。”
该团队对NIR能够快速扭转FUS和TDP-43团块形成的速度感到惊讶。从溶解在溶液中的RBP到形成液滴状结构的转变通常在核中作为RBP功能的常规部分发生。然而，当诸如FUS和TDP-43的RBP在细胞质中错位时，这些相变可能变得异常，将RBP设置在破坏性路径上，这可以用NIR校正。但是，NIR表达或活性可能在疾病中减少。
“鉴于这种复杂性，我们正在努力找到一种方法，通过使用蛋白质工程或小分子药物来增加神经元中NIR的表达或活性，共同作者，Shorter实验室的博士生Charlotte Fare说。
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