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共价闭合的环状RNA(circRNA)是由前体mRNA反向剪接真核生物中数千个基因的外显子产生的。它们通常以低水平表达，并且通常表现出细胞类型特异性和组织特异性模式。
circRNAs的研究，特别是它们的功能，由于它们的环状构象和与线性mRNA对应物的序列重叠而具有挑战性。
在Cell发表的一项研究中，由中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所的陈玲玲博士和CAS-MPG计算生物学合作研究所的杨莉博士领导的研究小组发现，大多数检查的circRNA倾向于形成16-26bp的分子内不完美的RNA双链体。此外，circRNA优先结合dsRNA活化蛋白激酶(PKR)，其与先天免疫相关并充当PKR抑制剂。
该研究还与上海仁济医院的沉楠博士合作，研究表明，circRNA表达失调和PKR活化与自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)有关。
由于circRNA在正常条件下在检查的细胞和组织中是稳定的，科学家们试图确定它们是否可以在某些类型的细胞应激下降解。他们发现聚(I：C)和脑心肌炎(EMCV)dsRNA可以在病毒感染时通过激活的RNase L引发全球circRNA降解。
有趣的是，尽管环化RNA和线性RNA都被RNase L降解，但陈博士实验室早期的研究表明，新生的circRNA产生很少见。因此，从早期mRNA产生的新circRNA的量不能克服早期先天免疫应答后短时间内RNase L的快速降解。这导致circRNA的全局丧失和随后释放的circRNA相关PKR，从而允许PKR活化。
PKR由dsRNA直接激活，并在对dsRNA的细胞质反应中起重要作用。为了了解circRNA如何与PKR结合并调节其活化，研究人员通过引物延伸和突变分析(SHAPE-MaP)分析优化了选择性2'-羟基酰化，发现大多数检测到的circRNA倾向于形成16-26 bp的不完全RNA双链体可以作为细胞中的PKR抑制剂。这表明在先天免疫应答的早期阶段PKR活化需要RNase L大量且快速地降解circRNA。
进一步检查SLE患者来源的细胞显示减少的circRNA表达，自发的RNase L活化和增加的PKR。它还表明，circRNA的过表达强有力地降低了SLE患者衍生细胞中异常的PKR激活级联。
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