靶向人疱疹病毒6B的抗体的人源化

2019-04-27来源: 阅读量:57
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由Yasuko Mori教授(神户大学传染病中心临床病毒学部)领导的一个研究小组成功地使小鼠抗体人源化,这种小鼠抗体能够中和由人类疱疹病毒6B(HHV-6B)引起的感染。婴儿感染HHV-6B可导致脑炎(脑炎)等并发症,但尚未发现控制感染的有效方法。

Mori教授的研究小组根据HHV-6B的小鼠(鼠)抗体创建了“人源化”抗体。该研究结果发表于3月6日的“病毒学杂志”网络版,并在HHV-6基金会通讯中也有介绍。

几乎每个6至18个月的儿童都会感染HHV-6B。最初的感染导致突然发烧和皮疹。该病情预后良好,但每年约150例病例导致脑炎,其中约半数患者出现神经系统并发症。HHV-6B在初次感染后仍然潜伏在我们体内,并且当我们的免疫系统防御能力较低时可以重新激活。对于接受干细胞移植的患者来说,这可能特别糟糕,他们可以在移植后经历频繁和危及生命的脑炎。

Mori教授的研究小组已经确定了蛋白质复合物gH / gL / gQ1 / gQ2是HHV-6B感染的必需因子,人类细胞受体CD134(OX40)表达受刺激的T细胞,感染的目标。他们在之前的研究中表明,这种蛋白质复合物和受体之间的相互作用是感染的关键。通过从小鼠产生单克隆抗体,他们表明阻断gH / gL / gQ1 / gQ2复合物活性的抗体可用于调节HHV-6B感染。该团队的下一个目标是开发可以解决HHV-6B gH / gL / gQ1 / gQ2复合物的临床适用治疗。

然而,来自小鼠的抗体被人体免疫系统靶向并在它们进入我们的身体时被破坏,因此在可以在临床环境中使用之前,需要进一步改变以抑制我们体内的免疫反应。利用基因改变技术,该团队测试了小鼠抗体的人源化:他们通过用恒定结构域中的人抗体替换小鼠抗体来创建嵌合抗体,只留下可变结构域中直接作用于HHV-6B的部分。

在该研究中,研究小组改变了两种类型的小鼠IgG抗体,以靶向HHV-6B gH / gL / gQ1 / gQ2复合物中的gH和gQ1。首先,他们分析了小鼠抗体的DNA序列,并制作了嵌合的人 - 鼠基因。他们纯化了通过将该基因导入细胞培养物而产生的嵌合抗体,并证实抗体保持了它们对HHV-6B gH / gL / gQ1 / gQ2复合物的有效性。通过进行进一步的定量分析,他们证实嵌合抗体能够以与小鼠抗体相同的效力阻断HHV-6B的感染。

这项研究成功地创造了人工抗体,它们对HHV-6B有效并且引发人类免疫系统的较低反应。这些抗体仍然含有来自小鼠的部分,因此下一步是用人抗体替换这些部分以产生适合临床使用的抗体。HHV-6B仅感染人类,这意味着没有感染的动物模型,并且很难评估这些抗体在生物体内的有效性。将来,如果可以使用动物模型进行测试,我们希望这些结果可以帮助创建针对HHV-6B感染的基于抗体的治疗。

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