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如果科学家能开发出一种不会上瘾且副作用有限的阿片类药物止痛药怎么办?这可能是基于国际科学家团队的新发现，其中包括南加州大学迈克尔逊中心收敛生物科学的顶尖研究人员的贡献。
国际团队捕获了kappa阿片受体的晶体结构，这对于在人脑细胞表面提供疼痛缓解作用至关重要。研究人员还发现了另一个重要的发现：一种新的阿片类药物化合物，与现有的阿片类药物不同，只能激活κ阿片类药物受体，这增加了他们可能开发出一种没有成瘾风险的止痛药的希望，因此没有任何破坏性后果和伴随它的副作用。
该研究结果于1月4日发表在Cell杂志上。它们是南加州大学迈克尔逊中心科学家如何与多个学科的一系列专家合作开展突破性研究(包括阿片类药物成瘾)的一个例子。
首先，不要伤害
科学家在药物研究和开发方面面临的当前挑战是双重的：开发新的替代品以缓解疼痛，同时尽量减少副作用。在阿片类药物成瘾危机中，这是一项艰巨的任务，而且非常紧急。根据美国国立卫生研究院的数据，超过十分之一的美国人患有慢性疼痛。与此同时，数百万美国人对阿片类药物上瘾。
由北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员组成，这项最新研究的24位科学家团队包括三名南加州大学迈克尔逊中心的科学家，他们是神经元表面特殊受体研究中最知名的名人之一： Raymond C. Stevens，Vadim Cherezov和Vsevolod“Seva”Katritch。这三人都隶属于USC Dornsife文学，艺术和科学学院。
在膜表面上发现的G蛋白偶联受体是与细胞连通的守门者，因此是大多数治疗剂的预期靶标。疼痛，疾病和其他疾病的解决方案始于理解 - 并且非常清楚地看到 - 受体在其失活时以及当它们活跃时与药物化合物相互作用时的结构。
通常，科学家通过迫使蛋白质进入晶格然后暴露于X射线来确定受体的结构。基本上，他们想要在受体和药物化合物相互作用时创建一个准确的受体模型。
然而，这些G蛋白偶联受体难以用传统的X射线晶体学捕获在稳定状态。就像行为不端的幼儿一样，他们非常有活力，经常移动而且非常脆弱。这就是史蒂文斯，切列佐夫和卡特里奇为这类特殊蛋白质开发出一些突破性技术的原因，这些技术已经导致更精确的晶体学。
在细胞水平上，他们的工作使人们对受体及其行为有了更深入的了解。从整体的角度来看，他们的研究正在解释人类对毒品的反应。此外，它们为新一波疗法奠定了基础，这些疗法比其前辈更精确地针对疾病和病症，减少了意想不到的副作用。
三的力量
史蒂文斯是一位分子生物学家和化学家，被誉为解决G蛋白偶联受体结构的先驱。他开发了一种在结构生物学中被称为“高通量晶体学”的实验方法，该方法使用机器人技术，数据处理和管理软件，以及液体处理装置和探测器来进行数百万次测试。
Cherezov是一位结构生物学家，他开发了一种新方法，将羊群反复无常的膜蛋白，如G蛋白偶联受体转化为表现良好的晶体。他使用类似于细胞膜中发现的脂质形成一种特殊的“立方相”。这种技术确保受体的行为就好像它们从未离开过它们的家一样，即使它们形成晶体。
根据Cherezov的说法，Lipidic Cubic Phase技术已经成功应用于大多数已经解决的GPCR，包括之前处于非活动状态的κ阿片受体结构。他说，通过添加稳定纳米抗体，研究人员能够以完全活跃的状态捕获结构。
卡特里奇是一位生物物理学家和计算生物学家，他开发了受体与配体相互作用的计算机模型，这些配体激活或灭活受体。这使科学家能够在虚拟实验室 - 他的计算机中快速测试受体与数百万配体的相互作用 - 以便他们可以选择具有最有益治疗特性的分子进行更多测试。
在kappa阿片受体的情况下，他的计算机分析使科学家们能够修改配体的化学性质，最终他们开发出仅影响κ阿片受体的配体。
目前，大多数阿片类药物与脑细胞膜上的几种阿片受体结合，这有其缺点。它们可缓解疼痛，但会引起一系列副作用，包括恶心，麻木，便秘，焦虑，严重依赖，幻觉甚至呼吸抑制导致的死亡。
在这项研究中，计算机模型揭示了在配体和κ阿片受体之间产生最强键而不影响其他受体的配方。
卡特里奇表示，最新研究可能为重大药物突破铺平道路。
“我们已经发现非活性κ阿片受体的结构对于发现新型止痛药的潜在候选者非常有用，”Katritch说。“现在有了活性受体的结构，我们有一个模板，用于设计新型止痛药，对患者没有任何破坏性副作用，并可减轻阿片类药物成瘾给社会带来的负担。”
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