遗传病是新生儿的头号杀手，也是五岁以下儿童死亡的主要原因之一。在中国，新生儿出生缺陷的发生率约为6%，遗传病占总出生缺陷的30%。北美约有4%的新生儿患有遗传病，约15%的儿童医院住院患者患有罕见病。对于重症患者来说，时间就是生命，在治疗患有遗传病的重症儿童时，时间更是至关重要。快速的全基因组测序可以提供有针对性的治疗信息，从而有效改善重症遗传性病儿童的治疗结果，尤其是新生儿。

美国拉迪儿童基因组医学研究所（RCIGM）的工作人员素来以工作迅速闻名，2018年2月份，该研究所以平均用时19小时的全基因组测序快速诊断技术，打破了吉尼斯世界纪录。随后，该研究所建立了一套自动化分析流程，用于分析来自电子病历的数据和干血斑的基因组序列，为疑似遗传病重症儿童提供潜在的诊断方案。该工作系统可在24小时内提供检查结果，极大地减少了用户干预，提高了可用性，并且诊断时间更短。近日，该研究成果发表在Science Translational Medicine上，文章题为“Diagnosis of genetic diseases in seriously ill children by rapid whole-genome sequencing and automated phenotyping and interpretation”。

“有人称之为人工智能，我们把它叫做增强智能，” RCIGM首席执行官Stephen Kingsmore博士表示，“患者护理仍然由医生发起和结束，但借助于科技的力量，我们可以快速并准确地判断遗传疾病的根源。为重症监护医生快速地提供关键信息，有助于为重症儿童提供个性化护理。”

Stephen Kingsmore博士

该自动分析流程可直接从血样中制备基因组文库，并在15.5小时内对100-NT reads进行测序，加快了基因组测序的进程。其涉及的技术包括快速全基因组测序（rWGS），该技术能从血液样本中筛查儿童全基因组中成千上万个遗传变异的情况。rWGS流程中的关键部分来自Illumina，包括利用Nextera DNA Flex文库制备，NovaSeq6000测序平台以及S1型号细胞流动池进行全基因组测序。其他技术包括Clinithink的临床自然语言处理平台CliX ENRICH，该平台能快速梳理患者的电子病历并自动提取关键表型信息，其精确度为80％，查全率（recall）为93％。同时，该系统提取的表型特征与疾病预期表型特征的匹配率要远高于人工解读。

该流程的另一个核心是由Diploid开发的MOON系统，该平台利用AI技术自动解析基因组，并对疑似致病变异进行自动过滤和筛查。利用自然语言处理医学文献进行深度表型集成，是驱动基因自动解读的关键一步。MOON可在5分钟内在全基因组450万个基因变异中筛选致病突变。此外，Alexion公司的罕见病和数据科学专业知识有助于将临床信息转换为一种可计算格式，指导变异信息的解读。

此外，基因测序数据会在研究人员的监督下输入自动分析平台。为进行比较和验证，研究团队中的临床医学遗传学家利用Fabric Genomics的AI算法来确认自动化流程的结果，该算法可将VAAST和Phevor整合到临床决策辅助软件OPAL（现改名为Fabric Enterprise）中。

利用该系统，研究人员在95名患有97种遗传病的儿童中进行了自动化分析诊断，将患者CNLP数据与匹配的所有遗传疾病预期表型特征，以及患者所有致病性基因变异结合，研究结果显示其精确度为99%，查全率（recall）为97%。在前瞻性研究中，该系统平台正确诊断了7个重症ICU婴儿中的3个，并且精确度和召回率为100％，节省了大量时间，有助于及时实施精准治疗。

“机器学习平台并不是替代人类专家，相反，这些平台增强了他们的能力。” 文章第一作者Michelle Clark表示，“通过及时告知靶向治疗方案，快速基因组测序可以改善重症遗传病儿童的治疗效果和预后。”

斯克里普斯研究所分子医学教授Eric Topol 认为：“这是RCIGM团队一项真正的开创性工作，利用AI技术快速准确的分析重病新生儿的全基因组测序数据，以此来挽救他们的生命。”

该系统的开发为促进基因测序技术成为儿童一线诊断检测手段提供了强有力的支持。诊断流程自动化的提升有助于降低WGS扩大临床应用的障碍，并减少临床诊断中数据分析和解读的耗时。虽然该流程还需要适应不同医院的工作系统，但这种自动化诊断工具可以帮助医生加快遗传病的准确诊断，有可能对患者的救护产生根本性的变化。

参考资料：

1. Diagnosis of genetic diseases in seriously ill children by rapid whole-genome sequencing and automated phenotyping and interpretation

2. Rapid, AI-Powered Genetic Disease Diagnosis for Critically Ill Infants