古往今来，人类对梦想的描画，总少不了阳光与春色。而从第一缕阳光照射在远古的地球，到如今缤纷绚烂的生态圈已然蔚为壮观，暗藏于光反应之中的能量，始终与微生物、绿叶、土壤、海洋和大气相伴。源自恒星核聚变的光芒，不仅照亮了动物视野中的奥妙乾坤，更成就了以光合作用为基石的生态系统。

19世纪以来，光合作用的反应步骤和神秘机制，在科学家的实验和观察中不断揭开神秘的面纱。上世纪初，渴望师法自然的学者们开始大胆畅想光化学的未来。百年弹指而逝，光化学应用范围也早已不局限于人造光合作用，而是触达生活、工业的方方面面：材料学、环保、生命科学、合成化学、光疗、光电半导体等无所不及。

在有机化学合成领域，光氧化还原催化反应也已经从实验室的神秘理论，一跃成为高效、绿色构建化学键的强有力反应体系，更可能为未来制药模式酝酿变革式创新。如果说许多重要的科学发现，都始于灵光乍现的瞬间，那么光氧化还原催化的反应体系横空出世，缘起于怎样的灵感与光芒？近期，药明康德的大师讲堂迎来了该领域的著名学者——普林斯顿大学David MacMillan教授，让我们通过这场别开生面的对话，走进光量子的异次元空间。

师法自然的可见光催化：绿色化学新曙光

从牛顿提出光由粒子组成的假说，到胡克、惠更斯的光波理论先承后续，科学界对于光本质的争论持续了两百余年。直到上世纪初，普朗克提出量子理论，爱因斯坦继而用光电实验证明光子的能量、动量和质量，人们终于开始熟知和接受光的波粒二象性学说。之后人们更逐步发现，相较于热力学反应，光源照射能更精准地激发原子层面的电子轨道跃迁，和分子层面的光解、内重排、聚合和光敏反应。

“在有机化学合成中，人们最早使用紫外光作为光源，但其能量过于强烈，导致反应物化学键极易断裂，难以实现精准调控，且反应产率低。所以紫外光作为光源，只是光反应停留在理论层面的能量源。”百思难解的谜题如何破解？多年来，专注于有机合成化学的MacMillan教授将目光转向了自然界的水体光解，以及包括太阳能电池在内的无机物光反应。“如果说紫外光是一盏云霄飞车，会让你瞬间上天入地；自然光水解和无机物反应中的可见光，则恰似一架温柔的电动扶梯，将你精准送达目的地。”于是团队大胆采用家用节能灯照射钌催化反应烧瓶，原先不少以失败告终的新型反应不仅得以实现，而且反应产率和纯度都大大提升。

2008年，MacMillan教授团队在《科学》杂志上发表论文，报告了第一例以可见光为光源的光催化醛α 位不对称烷基化反应，通过单电子转移策略产生有机自由基，为有机合成反应打开了新大门。之后大家更发现可见光催化的氧化还原理论可以应用于多类反应。“其实我很早就确信，如果最终无法使用普通的家用光源，很多催化剂和反应原材料将会无人问津。而事实也证明，热力学反应对所有底物均衡加热，可见光催化反应则是靶向瞄准于特定的微观粒子。从此我们可以通过单步反应，实现许多过去不敢想象的分子合成梦想，彻底改变许多原料药、中间体的合成方式。“

巧合的是，威斯康星大学麦迪逊分校Tehshik Yoon教授团队在同一天，也在顶尖化学期刊《JACS》上发表研究，介绍了一种使用光和含钌催化剂进行另一种化学反应的方法。2009年，密西根大学Corey Stephenson教授则发现了另一种基于光氧化还原催化的反应。灵光乍现的瞬间，不期而遇。

4月16日，药明康德邀请到三位光化学专家——普林斯顿大学MacMillan教授、威斯康星大学麦迪逊分校Tehshik Yoon教授（MacMillan教授曾是他的博士导师）、密西根大学Corey Stephenson 教授莅临大师讲堂，为听众带来一场光化学的知识盛宴。

光氧化还原催化：探秘点石成金的魔法

之后MacMillan教授团队再接再厉，将光氧化还原催化反应与过渡金属催化结合。过去相关领域的某些原材料成本高昂、且反应路径繁琐，毒性较大的原材料在医药行业的使用与发展也会受到限制。MacMillan教授团队通过研发推广全新技术体系，提升了该类反应的安全性、经济性，包括羧酸、醋酸、酒精等在内的廉价基础原料，从此可以在室温、可见光催化下被“点石成金”。“比如通过镍催化羧酸化合物的脱羧芳基化，可以把自然界广泛存在的氨基酸原料转化为药物分子；成功率最高和应用最广泛的亲电试剂交叉偶联反应，可以把芳香卤代物和烷基卤代物高选择性地分别活化并脱卤形成碳-碳单键；而通过铜催化可以实现一系列含氮亲核试剂的烷基化，这一点经典取代反应很难做到。”

在MacMillan教授团队的研发基础上，可见光氧化还原催化反应近年来实现了突飞猛进的发展，高效专一的催化剂、定制仪器和反应类型逐渐增多。这类反应的优势，包括光致激发态催化剂可同时作为氧化剂和还原剂，克服了某些传统反应中单一的催化剂职能；另外通过多催化物策略，可产生两个以上互相独立、又相互影响的催化物体系，既可实现多底物激活，又可防止过分活跃的反应物产量过高；更为关键的是，有机反应中的光催化剂被可见光激发，可较长时间处于高活性激发三重态，可增强反应物对光照的吸收效率，使过去难以实现或不为人所知的金属催化合成成为可能。

“光氧化还原催化反应的另一大优势，还在于其为产生自由基的理想方式。”自由基化学近三十年兴起，由于共价键断裂之后形成的自由基只携带一个电子，既可以充当氧化剂也可以充当还原剂，所以自由基中间体路径成为广受青睐的复杂级联反应方法，也是当今几乎所有重要的化学课题组的研究项目之一。传统的化学反应不能产生足够的自由基；另外，在光化学应用普及之前，不少反应需要使用具有高毒性的氢化三丁基锡作为自由基引发剂，不适合制药行业使用，而可见光催化则能够通过更加环保高效的方式，产生具有活泼化学性质的自由基。

MacMillan教授还谈到：“我在2008年就来到过药明康德讲座，为整个集团近年来光化学领域的进步感到振奋，包括药明康德多个业务部门与合全药业在内的化学团队，通过使用各种多样化的光化学反应仪器，已累计完成上万个光化学反应。” 药明康德执行副总裁、首席商务官杨青博士表示：“光化学是药明康德化学服务平台上的新能力、新技术，我们完成的光化学反应数目已居于世界前列。公司的化学团队第一时间了解最新产业动态并及时升级硬件装备，还自行设计并安装了一些适合于实验室小试和生产放大的管道流体光化学反应装置，包括将光化学与流体化学技术结合自制的流体光化学仪器，解决了光反应放大问题，并大大提升反应产率。光化学让我们更有效地赋能客户研发创新。”

全球“光速联盟”总动员：光催化尖端科技前瞻

展望光氧化还原催化反应在未来的应用， MacMillan教授饶有兴致地谈到该技术对于小分子药物骨架的变革前景。“由于芳香环的基础研究与药物合成实践都非常成熟，当代许多小分子药物骨架都始于芳香环。但相对于芳香环的平面结构，立体、饱和烷基作为环状母核，无疑将为化学药研发、合成带来更多可能性。利用光催化技术，可以更好地促进烷基母核与不同的侧链基团修饰混合。该制药策略已经被某些大型跨国药企采用，且不少苗头化合物和先导化合物都具有良好的成药前景。我认为未来5-10年，光催化有望促成小分子骨架合成的重要变革。”

除了反应底物之外，光化学科技也催生了许多高精尖、但便捷易操作的光照器械和反应器。MacMillan教授团队首先基于牛顿冷却定律对光照射能量进行测算，自行设计了优秀的光照系统；继而从冷却、搅拌、操作简单等角度出发，通过LED灯下端安装风扇、无刷电机稀土磁铁、触摸屏控制器改装反应器，从而更好地调控LED功率，使灯光波长可调。通过考察医药领域常用的多种光化学反应，全新光化学反应器产率、速率具有非常明显的优势。MacMillan教授团队还与大型跨国药企的工程师团队一同参与设计标准化、规模化的光反应器，希望在未来进一步统一全球光反应器标准。

“光化学为化学家和医药产业专家呈现了一个崭新的世界，除了我专攻的方向，还有许多其他专业方向。它有望变革我们的制药模式和化合物反应制备硬件体系。也许下一个挑战就是工艺开发层面的运用，专家们正在探索研发制造更加优秀的流体光化学反应器。总之我相信只要科学家们不断打破陈规，一定会有更远大的理想、更奇妙的发现在前方等待着我们。”

参考资料：

1. Photoredox Catalysis in Organic Chemistry, The Journal of Organic Chemistry.

2. The brilliant history of photoredox catalysis,

3. Photoaffinity labeling in target- and binding-site identification, Retrieved on April 2016,