根据实验室培养细胞和小鼠模型的早期研究结果，针对支持MYC致癌基因所必需的蛋白质可提供预防前列腺癌(PC)转移的新治疗方法。MYC是一种强大的致癌基因，可在许多不同类型的癌症中促进细胞生长和增殖，但不能成为常规抗癌药物治疗的靶点。

Cold Spring Harbor Laboratory和Weill Cornell Medicine的研究人员对实验室培养细胞的研究表明，在人类前列腺癌细胞中阻断一种名为PHLPP2的蛋白质可导致MYC水平降低，阻止细胞增殖并导致癌细胞死亡。

冷泉港实验室研究员劳埃德·特罗特曼(Lloyd Trotman)博士说：“现在，我们有了一种新的方式来解决癌症研究中的这个老敌人。”“这就是一种名为PHLPP2的酶，它提出了靶向该基因的后门途径......我们的研究结果表明，设计药理学相关PHLPP2抑制剂的有针对性的努力可以产生非常有效的新药，抑制MYC驱动的癌症。”Trotman和威尔康奈尔医学助理教授Dawid G. Nowak博士是团队论文的共同高级作者，今天在细胞生物学杂志上发表，题为“PHLPP2磷酸酶是前列腺癌进展的可药物驱动因素”“。

作者写道，前列腺癌是男性中最常见的癌症之一，仅在美国每年导致多达30,000例死亡。如果早期诊断和治疗，可控制前列腺癌，前列腺限制性疾病的5年生存率几乎为99%。然而，当前列腺癌扩散时预后更差，并且转移性疾病的5年存活率仅为约28%。

了解遗传变化如何与癌症进展相关联可以帮助建立一种机制，让癌症从其原发部位逃逸并扩散到其他器官。不幸的是，作者继续说，没有很多转移性前列腺癌样本可用于研究，因为在转移部位进行活组织检查是侵入性的并且可能是危险的，并且还为患者提供“不确定的”临床益处。

研究人员正在使用基因工程小鼠(GEM)来功能性地测试个体基因改变如何导致疾病。这些研究已经证明了Pten作为关键信号抑制因子的关键作用，其参与前列腺癌的发作，进展和结果。该团队之前的研究还表明，被称为phlpp2的基因的丢失本身会引发前列腺癌，并且与Pten的丧失相结合会导致更具攻击性的前列腺癌。

Trotman及其同事最近开发了一种名为RapidCaP的GEM模型，用于研究转移性前列腺癌。该模型显示出Pten和Trp53基因的前列腺丢失，这两者都是人转移性前列腺癌遗传变化的标志。新报道的RapidCaP小鼠衍生培养细胞研究表明，Pten和Trp53的缺失导致Myc和Phlpp2总水平升高。

令人惊讶的是，除Pten和Trp53缺失外，敲除Phlpp2导致Myc基因总水平急剧下降，而在Pten / Trp53敲除中过表达Phlpp2导致Myc蛋白增加，“证实了PHLPP2调节Myc水平的观点”。团队写道。有趣的是，在两种不同的人转移性前列腺癌细胞系中敲除Phlpp2导致MYC蛋白降低高达75%。“总的来说，我们的结果表明，PHLPP2既可以控制也可以维持MYC水平和细胞增殖，可能在转移细胞系中更有效。”

MYC在不同人类癌症中的上调可以通过不同的机制发生，并且癌基因的稳定性通过蛋白质上两个位点的磷酸化系统来调节。研究人员的研究发现，PHLPP2直接影响MYC磷酸化，并通过去除苏氨酸-58位点(T58)的磷酸基团来稳定MYC，否则会触发导致蛋白质降解的过程。“我们证明PHLPP2可以保护MYC免于降解。PHLPP2使MYC的T58位点去磷酸化，从而直接增加其稳定性。“

鉴于他们的结果，该团队假设使用药物化合物直接抑制PHLPP2可能通过抑制MYC蛋白具有抗癌作用。使用称为NCI45586的PHLPP2抑制剂的测试导致两种GEM小鼠衍生细胞系中总Myc蛋白的剂量依赖性降低，所述细胞系已知通过Myc驱动前列腺癌。phlpp2的药理学抑制还导致另一种小鼠前列腺癌细胞系和源自RapidCaP GEM模型的细胞中细胞死亡增加。

使用PHLPP2抑制剂的治疗降低了人转移性前列腺癌细胞系中的细胞活力和增殖，并增加了细胞死亡。在骨转移衍生的前列腺癌细胞中获得了类似的结果。“我们使用NCI45586工具化合物的结果与PHLPP2基因遗传消融的结果非常相似，这可能导致药理学相关药物的开发，”该团队表示“......我们的结果显示PHLPP2保护MYC的功能可以靶向杀死PTEN突变细胞。“

令人鼓舞的是，敲除Phlpp2基因的RapidCaP GEM小鼠(即，缺乏Pten，Tp53和Phlpp2的小鼠)与10年后的原始RapidCaP动物相比显示出显着更低的总体疾病负担。三重敲除也没有发生转移，而Pten / Tp53敲除在多个部位发生转移。

敲除Phlpp2似乎对正常细胞没有任何不良影响。“总之，我们的体内遗传验证数据表明Phlpp2是Pten / Trp53突变体RapidCaP模型中所见的肿瘤和转移形成所必需的，”研究者评论道。“由于几个原因，PHLPP2磷酸酶是一种有吸引力的药物靶标。首先，我们显示Pten缺陷的转移性PC细胞完全依赖于它。相反，正常细胞不会，如phlpp2敲除小鼠的正常生存力所证明的。接下来，磷酸酶结构理解的一般进展已经导致抑制剂设计的“复兴”。通过超越活性位点，新的变构抑制剂现在可以关闭过去被认为是“不可遏制的”磷酸酶。

鉴于科学家迄今未能找到直接靶向MYC蛋白的方法，该团队的结果特别有希望。每年，美国估计有450,000人被诊断患有由MYC驱动的癌症。“因此，我们的工作引入了PHLPP2磷酸酶作为MYC驱动的PC及其进展的一个意想不到但可药用的驱动因素，”该团队得出结论。