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加州大学圣地亚哥分校的研究人员开发了一种基因组规模模型，可以准确预测大肠杆菌对温度变化和基因突变的反应。这项工作旨在提供一个全面的，系统级的理解细胞如何在环境压力下适应。这项工作在精准医学中有应用，其中适应性细胞建模可以为细菌感染提供患者特异性治疗。
加州大学圣地亚哥分校生物工程学教授Bernhard Palsson领导的一个团队于10月10日在美国国家科学院院刊上发表了这项工作。
“为了完全控制活细胞，我们需要了解它们存活的基本机制，并迅速适应不断变化的环境，”加州大学圣地亚哥分校的博士后研究员，该研究的第一作者柯辰说。
这项工作背后的一个基本原则是环境的变化导致细胞蛋白质结构的变化。例如，较高的温度会使蛋白质分子不稳定。新的基因组规模计算模型，称为FoldME，预测大肠杆菌细胞如何响应温度压力，然后重新分配其资源以稳定蛋白质。“蛋白质不稳定的越多，用于重新稳定它们的资源就越多，使得资源不再适用于增长和其他细胞功能，”Palsson解释说。
为了构建FoldME，该团队首先编译了大肠杆菌细胞中所有蛋白质分子的结构，然后将该数据整合到大肠杆菌的代谢和蛋白质表达的现有基因组规模模型中。接下来，他们计算了一个生物物理图谱，表示每种蛋白质在不同温度下的折叠程度。由于蛋白质通常需要称为分子伴侣的小分子来帮助它们在高温下折叠，研究人员还将伴侣辅助折叠反应纳入模型。然后他们设定模型以最大化细胞生长速率。
FoldME准确地模拟了大肠杆菌细胞在很宽的温度范围内的响应，并提供了他们在不同温度下适应的策略的详细信息。该模型的预测与实验结果一致。例如，它正确地再现了不同温度下大肠杆菌细胞生长速率的变化。FoldME模拟还显示大肠杆菌细胞在高温下消耗不同类型的糖。
该模型还评估了单个基因突变如何影响大肠杆菌细胞对压力的反应。它预测称为DHFR的单个代谢基因中的点突变导致大量蛋白质的差异表达。实验结果也证实了这一点。
陈说，这项工作的另一个重要方面是它强调了伴侣网络的系统级监管作用，这在先前的研究中被忽略了。分子伴侣提供了一项关键服务，因为它们可以帮助蛋白质在压力下(在更高的温度下)折叠，但它们的服务是有限的资源，细胞中的所有蛋白质共享。帮助一个蛋白质折叠意味着分子伴侣无法帮助其他蛋白质折叠 - 这种限制会影响细胞蛋白质其余部分的结构完整性。研究人员解释说，这也消耗了蛋白质合成的可用资源，对所有蛋白质设定了严格的转化限制。
“使用第一原理计算，我们可以深入了解多种蛋白质折叠事件，伴侣调节和其他细胞内反应如何共同作用，使细胞能够对环境和遗传压力作出反应，”陈说。
“值得注意的是，我们知道适应化学压力和改变营养素通常只需要少量突变，而适应温度压力则更加困难，预计需要大量突变，”Palsson补充道。
接下来的步骤涉及模型的实验测试，旨在探索细菌如何在较高温度下适应。该团队还计划研究其他引起疾病的细菌的适应过程，例如引起腹泻的大肠杆菌，结核分枝杆菌和葡萄球菌 - 在模仿其原生人类栖息地条件的压力下。
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