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单克隆抗体药物已经成为生物医药的重要组成部分，在临床上被用于肿瘤、自身免疫疾病、感染性疾病和抑制排斥反应等多种疾病的治疗。作为一种生物药物，对其整个生产过程的控制是比化学药物要复杂的多。如何保证在生产工艺的全流程中获得安全、有效的产品呢？北京义翘神州针对这个问题，特别举办了这次的在线课堂，将介绍抗体药CMC阶段研究所涉及的各个职能部门需要关注工艺开发、工艺放大、GMP生产等关键性要点。
由于篇幅所限，本文仅对抗体药生产的细胞培养工艺部分进行简述。
抗体药的生产工艺开发主要集中在四个方面：宿主细胞、表达载体、反应器操作和培养工艺，这些将直接决定最终的生产工艺以及药物表达效率和质量。抗体药生产主要以哺乳动物细胞培养为主。细胞培养技术经过十多年的迅猛发展，已经用于大量的抗体药的大规模生产制备。
细胞培养工艺开发的核心就是在保证药物质量的同时，让药物表达量最大化。由于产量低和培养基复杂等因素的限制，使得哺乳动物细胞培养难以在工业生产中得以应用。随着细胞株、培养基及反应器等方面的快速发展，才使得这一培养工艺得到广泛应用，并且，现在的细胞培养工艺开发已经从单纯的追求产量和生产力向产品质量控制和工艺一致性方面迈进。
不同的宿主细胞表达的重组蛋白稳定性和糖基化类型不同，因此需要根据要表达的药物选择合适的宿主细胞。目前，大规模生产大多选择CHO细胞。因为CHO细胞不仅具有高效的表达效率，还具有天然的翻译后修饰功能，表达的抗体与人体天然单克隆抗体的多糖结构相似，因此具有低免疫原性、良好的安全性。并且CHO细胞易悬浮、适用于无血清培养、转染效率高，具有维持较高细胞活率和高蛋白表达的能力。
培养基是细胞培养和抗体生产的核心因素之一。哺乳动物细胞对营养的需求差别较大，同一宿主细胞所构建的不同克隆，在代谢和营养上也存在差异，因此，在培养基开发过程中需要强调“个性化培养基”，需要根据生产所使用的细胞代谢特点对培养基进行优化定制。对于CHO细胞培养，培养基中不应添加血清。对培养之进行优化不仅要考虑单一组分的影响，还需要进行交互作用的分析。
目前大规模抗体生产工艺主要选择流加工艺。在流加工艺中，细胞预先接种在培养基中，然后根据培养基中营养物质的消耗，通过补充补料的方式，增加消耗的营养成分，极大的提高细胞密度和抗体产量。流加工艺具有可靠性高、操作简单、工艺稳定、利于大规模生产等优势。在生产规模上，流加工艺适用于10000L以上的大规模，而灌注工艺因细胞分离装置的限制，主要用于2000L以下的规模。并且流加工艺不需要换液，培养基利用率高，降低了生产成本。
在产业化阶段需要对细胞培养工艺进行“工艺验证”。在工艺的放大过程中，要保证工艺变更前后细胞活性、产物收率及产品质量这些主要技术指标维持不变。对工艺的诸多参数（如接种量、pH、DO等）进行风险排序，确定关键工艺参数及操作范围，还有进行3-5批连续的生产规模的实验数据，以满足药物上市评审的要求。
单克隆抗体药物的细胞培养工艺开发已经从简单的工艺参数优化，发展到了系统性研究阶段。尤其是随着“QbD”体系的提出，越来越多的“过程分析技术”开始用于细胞培养过程，关键过程参数监控的加强，使得抗体药物质量得到保障。那么，在这些过程中有哪些关键性要点需要注意呢？接下来的这次在线讲座将会对这些问题进行讲解，欢迎大家扫描二维码进行围观！（点击上方文章作者“北京义翘神州”，获取更多文章信息）
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