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加州大学圣克鲁兹分校的科学家表示，他们已经确定了转录因子FoxM1的结构，这是一种细胞分裂的主要开关，处于无活性或非构象状态。研究人员表示，这种对蛋白质结构的新认识最终可用于设计新的药物，使蛋白质稳定在无活性状态，从而阻止癌细胞不受控制的增殖。
“当一个细胞分裂时，需要制造一堆蛋白质，FoxM1控制着这些蛋白质的所有基因，”化学和生物化学教授Seth Rubin博士说。“由于癌细胞一直在增殖和分裂，它们需要激活FoxM1，因此它长期以来一直是药物开发的目标。”
这项新研究(“ 命令到无序结构开关激活FoxM1转录因子 ”)出现在eLife，涉及Rubin实验室与化学和生物化学助理教授Nikolaos Sgourakis博士的密切合作。在确定处于“关闭”状态的蛋白质结构后，该团队随后弄清楚它是如何从抑制的构象转变为激活或“开启”状态。
“本质上无序的转录因子反式激活结构域(TAD)通过结构可塑性起作用，当与转录共调节剂结合时采用有序构象。许多转录因子含有负调控结构域(NRD)，通过自动调节TAD抑制转录机制的募集，“研究者写道。
“我们报告了FoxM1中自身抑制的NRD-TAD复合物的溶液结构，FoxM1是有丝分裂基因表达的关键激活因子。我们观察到虽然FoxM1 NRD和TAD都是本质上无序的结构域，但它们结合并采用结构化构象。我们确定了Plk1和Cdk激酶如何协同磷酸化FoxM1，FoxM1将TAD释放成无序构象，然后与转录共激活因子CBP的TAZ2或KIX结构域相关联。我们的研究结果支持FoxM1调控机制，其中TAD在无序和不同有序结构之间进行切换。“
该研究揭示FoxM1蛋白的两个独立结构域在受抑制的构象中相互作用并结合在一起。该研究还表明，当蛋白质被激活时，这两个结构域分离并失去其结构。大多数蛋白质折叠成有序的三维结构，这是其功能的关键，但是一些蛋白质起到无序线性分子的作用，没有特定的3D结构。
“紊乱状态擅长的一件事就是与其他蛋白质相互作用，”鲁宾说。“使用FoxM1，非活动状态全部折叠起来。当它被激活时，它变得无序，然后它可以募集打开基因表达所需的其他蛋白质。这是以前没有见过的东西，它可能是转录因子如何从关闭状态转换到活动状态的一般机制。“
从先前的研究中已知，FoxM1被激酶激活，其将磷酰基添加到蛋白质上的特定位点。Rubin的团队发现FoxM1在一个特定位点的磷酸化导致两个结构域的解离，并且两个结构域随后变得结构紊乱。
“了解蛋白质抑制状态的结构确实开辟了寻找能够稳定蛋白质的化合物的途径，”鲁宾说。“除了药物开发之外，就对转录因子如何发挥作用的理解而言，从有序状态到无序状态的这种转变的发现是一个重要的进步。”
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