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当免疫细胞数量过多或过度活跃时，释放出非常高水平的细胞因子称为细胞因子，导致细胞因子风暴，导致严重且通常不可逆的组织损伤。这解释了许多自身免疫性疾病如狼疮的严重性质。
现在，一个国际科学家团队发现了一种调节复合物的结构，该复合物参与免疫系统的代谢和细胞因子的释放。希望该发现将用于开发狼疮的有效治疗方法。该研究发表在2019年5月29日的“自然”杂志上。
研究人员最初正在研究一种名为BRCA的蛋白质家族，这些蛋白质与乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和前列腺癌有关。BRCA蛋白的任务是修复这些细胞中受损的DNA。为了实现这一目标，它们与称为BRISC的分子复合物相互作用。
研究人员很快意识到这种修复序列与免疫信号调控途径有相似之处，并且都涉及一些常见的参与者。
这个复合体和免疫系统之间的重要联系最初是因为我的实验室关注的是BRCA1 / 2如何在DNA损伤反应中起作用，我们意识到免疫信号传导需要由一些参与BRCA功能的相同参与者控制的类似事件。 “。
罗杰格林伯格，资深作者
揭示BRISC综合体的结构
酶丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)是BRCA1 DNA修复功能的重要组成部分，但也与BRISC复合物有关，可调节免疫反应。
SHMT2是反应的介质，其涉及转移一碳单元以构建氨基酸和核苷酸，其分别对于蛋白质和DNA的合成是必需的。然而，SHMT2必须与吡哆醇代谢物偶联才能活化。
在目前的研究中，BRISC复杂的蓝图是通过一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的复杂技术奠定的。通过这样做，研究人员发现SHMT2-BRISC相互作用可促进免疫细胞释放细胞因子。
BRISC-SHMT2复合物是U形的，具有总共四种组分，每种组分包含BRISC-酶亚基。每个子单元都有一个不同的绑定站点，它从复合体的一侧投射。
SHMT2连接U的两个臂，阻止进入酶的活性位点，从而抑制其活性。这限制了BRISC的活化，使其仅作用于炎症部位，在正常情况下防止免疫过度活化。
针对BRISC治疗狼疮
该发现导致认识到与该复合物结合的药物可抑制细胞因子释放并因此抑制自身免疫活性。因此，可以在这些SHMT2-BRISC结合位点诱导突变的药物是寻找新的自身免疫疾病治疗方法的新发展目标。
研究人员计划积极研究设计化合物，如抑制BRISC活性的小分子抑制剂，从而抑制狼疮中的细胞因子风暴。阐明结构是揭示BRISC复合物易受药物干预的关键所在。
来自癌症生物学，结构生物学和药物化学等不同学科的科学家团队将他们的成功归功于他们长达十年的合作，分享技能和知识。这使他们能够提出远远超出其个人能力的惊人发现。
我们希望找到一种针对BRISC的药物，以减少干扰素，以帮助狼疮患者。了解BRISC-SHMT2复合体详细结构中的漏洞为我们提供了新的目标。“
罗杰格林伯格，资深作者
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