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人类基因组计划帮助科学家认识了一些罕见单基因突变引起的疾病。但更多的科学家相信，更常见的疾病可能是多种基因突变的共同结果。但直到现在，这种常见人类疾病概念仍然难以捉摸或得到证实。
5月31日，Science发表了心脏病相关基因的研究成果。来自Gladstone研究所和加州大学旧金山分校的科学家利用全外显子测序、CRISPR基因编辑技术和干细胞技术发现，在一个家族中遗传的三种基因突变MYH7、MKL2、NKX2-5，可导致严重的心脏病。
文章第一作者、Gladstone研究所Casey Gifford博士表示：“许多基因变异是导致复杂疾病的必要条件，这一观点已经存在很长时间了，但要证明这一点很困难。随着CRISPR基因编辑技术的出现以及人类多能干细胞技术的进步，我们认为，一旦找到了合适的案例进行研究，就可以使用这些技术检验这一假设。”
该研究案例中，一个家庭中多个孩子患有相同形式的严重的先天性心脏病。加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院的Deepak Srivastava博士在为一位2个月大的婴儿治疗心脏病时，首次接触了这家人。这个仅2个月大的婴儿左心室细胞不能完全成熟，因此不能正常收缩，导致心力衰竭。虽然这个孩子在接受紧急治疗后活了下来，但她有一个哥哥在妊娠晚期死于同一种疾病，她的姐姐也有类似的情况。在对其父母进行心脏检查后，研究人员发现，父亲的病情较轻，属成人发病，母亲的心脏正常。
研究人员表示，考虑到儿童疾病的严重程度以及父亲症状较轻、母亲无症状这一事实，孩子的病情可能由父亲和母亲的基因组合导致。
为了验证这一假设，研究团队对该家庭进行了基因组测序。研究发现，父亲的MKL 2和MYH 7基因发生了突变，增加了他患心脏病的风险。在我们的基因组中，通常每个基因都有两个拷贝。在这种情况下，只有一个MKL 2和MYH 7的拷贝发生突变，只会导致数百个氨基酸中的一个发生变化。但这个家庭的三个孩子不仅从父亲那里同时继承了两个突变，还从母亲那里继承了第三个基因突变NKX2-5。NKX2-5基因突变也只影响一个氨基酸，在没有心脏病的普通人群中也有报道。除了以上三种基因突变，这三个孩子也有许多共同的基因突变，因此，仅仅改变这三种基因突变的一个拷贝是否足以引起疾病，仍然是一个悬而未决的问题。
利用CRISPR基因编辑技术，研究团队在小鼠体内构建了完全相同的基因突变。研究发现，只有父亲的两个基因突变或母亲基因突变一个拷贝的小鼠没有表现出任何心脏病迹象。携带三种基因突变的小鼠都表现为心脏缺陷，并与患者所观察到的症状相似。此外，与人类疾病类似，这些基因突变不仅损害了小鼠心脏的结构和功能，而且还改变了数百种心脏和冠状动脉血管发育所必需的其他基因的表达。
Gifford表示：“我们的研究表明，这个家庭中母亲遗传的基因突变，加剧了父亲基因突变造成的健康问题，最终导致后代患上更加严重的心脏病。”
随后，研究团队获得了每个家庭成员的诱导多能干细胞，并将干细胞转化为可跳动的心脏细胞，进行了试验。研究结果显示，携带三种基因突变的儿童细胞显示出疾病迹象，来自父母的细胞没有表现出疾病迹象。
此外，该研究还回答了另一个问题，即拥有相同基因突变的人为何会有不同形式的疾病。例如，此前研究发现，MYH7基因突变涉及几种不同类型的先天性和成人型心脏病。新的数据表明，MYH7突变引起的疾病也受到修饰基因NKX2-5的影响。
该研究成果表明，人类心脏异常可由罕见的、可遗传的杂合基因突变组合引起。同时，该研究提供了有效的实验证据，证明一个修饰基因如何影响人类疾病进程，以及多个基因如何协同作用导致人类疾病。不同基因突变的相互结合，有可能使疾病变得更好或更糟。这一发现为识别疾病的遗传修饰因子并将其用于开发新疗法打开了大门。
参考资料：
1.Combination of three gene mutations results in deadly human heart disease
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/05/190530141525.htm
2. Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier
https://science.sciencemag.org/content/364/6443/865
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